ORAL İZOTRETİNOİN ALIMININ İÇ KULAK VE İŞİTSEL SİSTEM ÜZERİNDEKİ ETKİSİ

Dr. Elif Tuğba SARAC¹, Dr. Cengiz ARLI², Dr. Ebru ÇELİK³

¹Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi, Odyoloji, Hatay, Türkiye
²Hatay Mustafa KemalÜniversitesi, KBB, Hatay, Türkiye
³Hatay Mustafa KemalÜniversitesi, Dermatoloji, Hatay, Türkiye

Özet

Amaç: İzotretinoin, mukoza, gözler, cilt, karaciğer ve kas iskelet sistemi üzerinde etkisi olduğu bilinmektedir. İç kulak ve işitme üzerindeki etkisini açıklayan sınırlı sayıda çalışma vardır. Bu çalışmaların bir kısmı işitmeyi olumlu etkilediğini bir kısmı ise olumsuz etkilediğini savunmaktadır. Bu çalışmada daha fazla sayıda katılımcı ile oral izotretinoin alımının iç kulak ve işitsel sistem üzerindeki etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.

Yöntem-Gereç: Katılımcılara oral izotretinoin kullanmaya başlamadan önce ve kullandıktan 6 ay sonra işitme değerlendirmesi yapıldı. Her değerlendirmede distortion product otoakustik emisyon (DPOAE) ve saf ses işitme testi yapıldı.

Bulgular: Tedavi öncesi ve sonrası işitme eşiklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmedi. Tedavi öncesi ve sonrası DPOAE amplütüdünde ve Sinyal gürültü oranında da istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmedi.

Sonuç: Oral izotretinoin kullanımının işitme ve iç kulak fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı düşünüldü.

Özet

Giriş

Saf ses işitme testi odyolojinin temelidir ve işitme sisteminin tümünü değerlendirir. Hava ve kemik yollarının ayrı ayrı değerlendirmesini içerir. Dış kulaktan başlayıp işitsel kortekse kadar tüm işitsel yollar hakkında bilgi verir [1]

Otoakustik emisyonlar (OAE), ilk kez Kemp tarafından ortaya atılmış olup, normal ya da normale yakın işitme varlığında kokleadan ölçülen akustik bir enerjidir [2]. Dış tüy hücrelerinin fonksiyonunu görüntüler ve objektiftirler. OAE cevapları, kokleada meydana gelen kokleanın hassasiyeti ve normal düzeni ile ilişkilidir. Sinaptik iletimden bağımsız olup prenöral bir objektif tanı yöntemidir [3].

İzotretinoin A Vitamini türevi olup, retinoidler grubuna ait bir ilaçtır. Ciltteki yağ bezlerinin aktivitesini ve boyutunu azaltarak akne tedavisinde kullanılmaktadır [4,5]. Büyük ve nodülo-kistik akneler için tedavinin ilk basamağı oral izotretinoin alımıdır [6]. Ayrıca geleneksel tedavilere yanıt vermeyen basit aknelerde ya da yara izi olan hastalarda da kullanılmaktadır [4,5]. İzotretinoin, mukoza, gözler, cilt, karaciğer ve kas iskelet sistemi üzerine olumsuz etkisi olduğu bilinmektedir. Fakat literatürde iç kulak üzerindeki etkisini açıklayan sınırlı sayıda çalışma vardır[5,7-9]. Bu çalışmaların bir kısmı işitmeyi olumlu etkilediğini bir kısmı ise olumsuz etkilediğini savunmaktadır. Bu nedenle bu çalışmada daha fazla sayıda katılımcı ile oral izotretinoin alımının iç kulak ve işitsel sistem üzerindeki etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.

Giriş

Yöntem ve Gereçler

Katılımcılar
2017 Nisan -2019 Mayıs tarihleri arasında Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Bölümü' ne akne tedavisi için başvuran ve oral izotretinoin tedavisi alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya 18-28 yaş arası toplam 98 hasta alındı. Bu hastaların 38'i ilacı kullanmayı ret etmesi, ilacın yan etkisinden dolayı ilacın kesilmesi ya da tedavi sonrası ikinci kontrol testleri için gelmemesi gibi sebeplerden dolayı 60 hasta, toplamda 120 kulak değerlendirildi. Etik kurul Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Üniversitesi Etik kurulundan alınmıştır (Tarih-no: 20.03.2017-75). Tüm katılımcılara gönüllü onam formu imzalatıldı. Katılımcılara oral izotretinoin kullanmaya başlamadan önce ve kullandıktan 6 ay sonra işitme değerlendirmesi yapıldı. İlk değerlendirmede demografik özellikleri kaydedildi. Sonra distortion product otoakustik emisyon (DPOAE) , saf ses işitme testi (125Hz-ile 14.000 Hz) yapıldı. 6 ay sonra ikinci değerlendirilmesinde ise DPOAE ve saf ses işitme testi tekrarlandı. Katılımcılara oral izotretinoin yan etkileri hakkında bilgi verildi. Günlük oral izotretinoin dozu 0.5mg/kg/gün olarak başlandı. Günlük doz 1 ay sonra 0,7mg/kg/gün olarak devam edildi. Kümülatif doz ise 120-150 mg/kg olarak tamamlandı. Oral alıma başlamadan önce ve alıma başladıktan sonra her ay düzenli olarak hemogram, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve lipid profilleri değerlendirildi. Bayan hastalardan ek olarak beta-HCG testi istendi. Kan değerlerinde beklenmedik etki bulunan hastaların tedavileri kesilerek çalışma dışı bırakıldı.

Odyolojik Değerlendirme
Saf Ses İşitme Testi
Saf ses işitme eşikleri Grason Staedler (GSI-61) cihazı ile sessiz kabinde belirlendi. 125-16.000 Hz aralığındaki (125-250-500-1000-2000-4000-6000-8000-9000-10.000-11.200-12.000-12.500-14.000Hz) saf ses işitme eşikleri kaydedildi.

Otoakustik Emisyon Testi
OAE değerlendirilmesinde ILO-88 OAE system-Otodynamics LTD (Otoakustik Emisyon Cihazı DP) ve 486 DX2 66 Mikro işlemcili bilgisayar sistemi kullanıldı.

DPOAE, dış kulak kanalındaki mikrofon ile 2f1-f2 frekansında ölçülmüş ve f1 ve f2'nin geometrik ortalamalarında 1Khz, 1.4 Khz, 2 Khz, 2.8 Khz ve 4Khz frekansları kaydedildi. Ölçümde f2 ve f1 frekansları arasındaki oran (f2/f1) 1.20 olarak uygulandı. Uyaran şiddeti f1 frekansı için L1, ve f2 frekansı için L2 olarak alınmış ve L1-L2 = 10 dB SPL (L1=65, L2=55) düzeyinde ölçümler yapılmıştır.

İstatistiksel Analiz
Veriler IBM SPSS 22 ile analiz edilmiştir. Normal dağılıma Shapiro-Wilks testi ile bakıldı. Tedavi önce ve sonrası istatistiksel analizi yapmak için Wilcoxon Signed Ranks Testi kullanılmıştır. İstatistiksel anlamlılık p< 0.05 olarak Kabul edildi.

Yöntem ve Gereçler

Bulgular

Çalışmaya katılan kişilerin yaş ortalaması 22 ±3.1 olup 38' i kadın, 22'si erkektir. Tedavi öncesi ve sonrası işitme sağ kulağa ait işitme eşiklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmedi. Veriler sayısal olarak değerlendirildiğinde çok az sayısal farklılıklar olduğu görüldü. Bu sayısal farklılıklar da bazı frekanslarda artış, bazı frekanslarda azalış şeklinde olduğu tespit edildi (Tablo 1).

Tablo 1: Tedavi öncesi ve sonrası sağ kulağa ait işitme eşiklerinin karşılaştırılması

Tedavi öncesi ve sonrası işitme sol kulağa ait işitme eşiklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Veriler sayısal olarak değerlendirildiğinde çok az sayısal farklılıklar olduğu hatta bazı frekanslarda sayısal verilerin de değişmediği görüldü. Ayrıca görülen sayısal farklılıklar da bazı frekanslarda artış, bazı frekanslarda azalış şeklinde olduğu tespit edildi. (Tablo 2).

Tablo 2: Tedavi öncesi ve sonrası sol kulağa ait işitme eşiklerinin karşılaştırılması

Tedavi öncesi ve sonrası DPOAE amplütüdünde istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmedi. Sadece bilateral 2800 Hz' de istatistiksel olarak anlamlı fark vardır. Ve amplütüdlerde düşüş olduğu gözlendi. Diğer frekansların bazılarında artış, bazılarında ise azalış olduğu kaydedildi. Ancak bu veriler istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gibi çok düşük farklılıklar olduğu görüldü (Tablo 3).

Tablo 3: Tedavi öncesi ve sonrası DPOAE amplütüdlerinin karşılaştırılması

Tedavi öncesi ve sonrası DPOAE sinyal gürültü oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmedi. Frekansların bazılarında artış, bazılarında ise azalış olduğu kaydedildi. Ancak bu veriler istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gibi elde edilen sayısal farklılıkların da çok düşük olduğu görüldü (Tablo 4).

Tablo 4: Tedavi öncesi ve sonrası DPOAE S/G oranının karşılaştırılması

Bulgular

Tartışma

İzotretinoinin iç kulak üzerindeki etkisini araştıran az sayıda çalışma vardır. Literatürdeki bu çalışmalar izotretinoinin işitmeyi etkilediğini ileri sürmektedir Çalışmaların bazıları oral izotretinoin alımının işitme değerlerini olumlu etkilediğini, bir kısmı ise olumsuz etkilediğini savunmaktadır [7,8,10,11]. Bizim çalışmamızda ise oral izotretinoin kullanımının işitme ve iç kulak fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı bulundu.

İzotretinoinin yan etkileri genel olarak bilinmesine rağmen, ototoksik etkisinin olup olmadığı henüz net değildir. İşitme ile ilgili olarak tinnitus ve çok hafif derecede sensörinöral işitme kaybı gibi yan etkileri vardır. Ototoksik etkisinin olduğu bilinen medikal ajanların iç kulak üzerindeki ototoksik etkileri alınan doza ve süreye bağlı olarak değişkenlik gösterir. Bazı medikal ajanların ototoksik etkisi tedavi tamamlandıktan birkaç hafta sonra oluşur, bu nedenle ototoksisitenin meydana gelme zamanını belirlemek zordur. İzotretinoinin ototoksik özellikleri henüz bilinmemektedir. Rutin olarak tedavide izotretinoinin, 0,5-1 mg/kg/gün ve 120-150 mg kümülatif doz olarak verilmektedir. Bu dozaj akne tedavisinin en etkili olduğu doz olup, yan etkilerin en az olduğu dozdur [5].

Bazı kaynaklarda retinoid asitin ototoksik ilaç hasarından kaynaklı meydana gelen tüy hücrelerin yenilenmesini sağladığı söylenmektedir. Bu, antioksidanların işitmeyi koruyucu etkisinin olmasından kaynaklanmaktadır [9,12-14]. Ayrıca retinoid asit bir retinol metabolitidir ve Corti organının normal gelişimi için gereklidir. [15]

Akdağ ve ark.ları izotretinoin kullanımının işitme eşikleri ve otoakustik emisyon amplütüdlerini arttırdığını rapor ettiler. Bu etkinin kısa zamanda meydana geldiğini (15-30 gün),meydana gelen işitme kaybının 2 hafta ile 3 ay arasında tekrar eski değerlerine geldiğini belirtti [5]. Bu çalışma izotretinoin kullanımının ototoksik etkisinin anlaşılması açısından yol gösterici olabilir.

İzotretinoin işitme sinir liflerinde bir defekte ya da sinaptik hasara neden olur. İzotretinoin metabolik etkiye neden olması retrokoklear sinir sistemini etkiler[7]. İç kulak, embriyolojik gelişimi sırasında retinoidlerden kısa bir süre etkilenir. Bu kısa sürede embriyolojik dönemde A vitaminin az ya da fazla olması iç kulak malformasyonuna neden olabilir[16,17]. Ayrıca retinoidler, yetişkinlerin işitmesini de olumsuz olarak etkileyebilir [5].

Literatürde, gürültüye maruz kalma sonucunda meydana gelen işitme kayıplarında retinoik asitin, işitme restorasyonu için olumlu sonuçlar verebileceğini savunan çalışmalar mevcuttur [10,18].

Karabulut ve ark.ları ise izotretinoin kullanımının kısa süreli takiplerde tüm frekanslarda işitme eşiklerini iyileştirdiğini buldu [7]. Uğur ve ark.ları otoakustik emisyonların oral izotretinoin alımından istatistiksel olarak etkilenmediğini, ancak saf ses işitme eşiklerinde azalma olduğunu ileri sürdü [10]. Lefebvre ve ark.ları hayvan deneyi çalışmasında retinoik asidin iç tüy hücrelerinin rejenerasyonunu sağladığı rapor ettiler [9]. Rat kullanılarak yapılan başka bir hayvan deneyi çalışmasında da retinoid asitin iç kulaktaki tüy hücrelerinin rejenerasyounu stimüle ettiği bulundu. [19]

Dış tüy hücrelerinin izotretinoinden etkilenmemektedir. Oral izotretinoin alımı otoakustik emisyon amplütüdlerini etkilememesine rağmen bilateral işitme eşiklerini değiştirmektedir. [10]

Aydoğan ve ark.ları izotretinoin alımı sonrasında, tedavi öncesine göre işitsel beyin sapı cevabında I. III. ve V. peak latansları ile I. ve V. interpeak latanslarında kısalma olduğunu buldular [20] Nikiforidis ve ark.ları yine izotretinoin alımı öncesi ve 3 hafta sorasında işitsel beyin sapı cevaplarında mutlak ve interpeak latanslarında kısalma, amplütüdlerde ise azalma olduğunu buldu [11]. 3 hafta boyunca oral izotretinoinin alan hastaların %9 unda işitsel beyin sapı cevabında subklinik değişiklikler gözlendi [11]. Başka bir çalışmada oral izotretinoinin klinik olarak yan etkisinin olmadığı, tedavi öncesine göre interpeak latanslar ve I.,III ve V. mutlak latanslarda kısalma olduğu görüldü [8].

İzotretinoinin kullanımı işitsel uyarılmış beyin sapı cevabı ölçümlerinde elde edilen latanslarda kısalmaya neden olması izotretinoinin işitsel sinir ağı üzerinde iyileştirici etkisi olduğunu desteklemektedir. [8,11]

İzotretinoinin retinoid grubu bir medikal ajandır. Retinoidler A vitamini analogları olup retinol ya da karotenoidlerden elde edilir. Selular büyümeyi, farklılaşmayı sağlar ve bağışıklığı koruyucu etkisi vardır. Retinoidlerin ayrıca endojen sinyal molekülü olarak iç kulak gelişiminin farklı aşamalarında rol oynar [10,21,22]. Retinoidler iç kulağın sadece embriyolojik gelişiminde değil, doğum sonrasında da koruyucu olarak önemli görev alır. Retinoidlerin bu görevi izotretinoinin kullanımının işitme eşiklerini neden ve nasıl etkilediğini açıklamaktadır [10,15].

Bizim çalışmamızda izotretinoinin kullanımın işitme üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı bulunmuştur. Bu konu ile ilgili olarak yapılan tüm çalışmalar detaylı olarak incelendiğinde çalışmalarda olumlu ya da olumsuz olarak elde edilen sonuçların istatistiksel olarak değil, sayısal ya da klinik değer olarak farklı olduğu vurgulanmıştır. Tedavi öncesi ve sonrası elde edilen farklılıkların sayısal değeri de oldukça düşüktür ve bu fark yapılan test cihazına, yapan kişiye bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Ayrıca çalışmaya katılan kişi ve kulak sayısı bizim çalışmamızda daha fazla olması diğer çalışmalara oranla neden farklı sonuç elde edilmesinin nedenini açıklar.

Literatürde oral izotretinoin kullanımının işitme ve iç kulak fonksiyonları üzerinde etkisi tartışmalıdır. Biz bu çalışmada oral izotretinoin kullanımının işitme ve iç kulak fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını bulduk. Çalışmamızdan elde edilen değerlendirmeler sonucunda oral izotretinoin işitmeyi ve iç kulak yapılarını olumlu ya da olumsuz olarak etkilemediğini düşünmekteyiz.

Tartışma