İNSİDENTAL ve İNSİDENTAL OLMAYAN PAPİLLER TİROİD MİKROKARSİNOMLARI ARASINDAKİ KLİNİK ve HİSTOPATOLOJİK FARKLILIKLAR NELER?

Dr. Bülent ÖCAL

¹Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, KBB Kliniği, Ankara, Türkiye

Özet

Amaç: "Papiller tiroid mikrokarsinomu" (PTMK) terimi 1 cm den küçük çapı olan kanserler için kullanılmaktadır. "İnsidental" ve "non-insidental" olmak üzere 2 mikrokarsinom tipi tanımlanmıştır ve bu çalışmada iki tümörün karakteristik özellikleri arasındaki farklılıklar araştırılacaktır.

Yöntem ve Gereç: 2009 ve 2017 yılları arasında papiller tiroid karsinomu nedeniyle tiroidektomi ve/veya boyun diseksiyonu uygulanan 987 hasta retrospektif olarak incelendi. Bunlar arasndan 252 PTMK hastası çalışmaya dahil edildi.

Bulgular: İnsidental ve non-insidental gruplar sırasıyla 93(%36.9) ve 159 (%63.1) hastadan oluşuyordu. Tek-değişkenli analiz sonuçlarına göre, insidental grupla karşılaştırıldığında non-insidental grupta ortalama hasta yaşı daha az (42.97 vs. 50.60, p<0.001), en büyük tümör çapı daha büyük (6.8mm vs 3.8mm, p<0.001), ve santral lenf nodu metastazı sıklığı daha yüksek (%28.8 vs %0, p<0.01) bulundu.

Sonuç: Sessiz tabiatı ve olumlu prognozuna rağmen hastaların bir kısmında PTMK lar lokal rekürrenslere neden olabilecek agresif biyolojik davranışlar sergileyebilir. Bu yüzden iki PTMK tipi arasındaki ayrımların yapılması, takibin de düzenlenmesi açısından önem taşımaktadır.

Özet

Giriş

Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan tanımlamaya göre en büyük çapı ≤10 mm olan papiller tiroid mikrokarsinomlarının (PTMK) sıklığında son 2 dekatta tüm dünya genelinde bir artış söz konusudur [1]. Bu artış ile ilgili, hem tiroid dışı nedenlerle yapılan karotis arter ultrasonografisi, servikal spinal MR gibi görüntüleme yöntemleri sonucunda artan tiroid nodülü teşhisi hem de tiroidektomi materyalinin histopatolojik olarak daha dikkatli analizi sonucunda artan karsinom tanısı iki neden olarak dikkati çekmektedir [2].

Bununla birlikte PTMK lar farklı klinik tablolarla karşımıza çıkabilmektedir. Tirotoksikoz, bası yapan guatr ya da multinodüler guatr (MNG) gibi kanser dışı endikasyonlarla yapılan tiroidektomiler sonrasında patolojik spesmenin incelenmesi ile tesadüfen tanı alan (insidental PTMK) mikrokarsinomlarlar , veya preoperatif dönemde lenf nodu metastazı, servikal spondiloz nedeniyle yapılan bir görüntüleme sırasında saptanan ya da kanser şüphesi duyulan bir nodülün cerrahisi sonrasında tanı alan mikrokarsinomlar (non-insidental) olarak iki ana grupta değerlendirilebilir. Bu grupların, aynı hastalığın farklı ifade şekilleri ya da temelde farklı patofizyolojik süreçler sonucunda gelişen farklı tümörler oldukları konusunda net bir fikir birliği yoktur [3-5].

Bu çalışmada, insidental ve non-insidental PTMK ların klinik seyirleri ve histopatolojik özellikleri arasındaki farklılıkların araştırılması amaçlanmıştır.

Giriş

Yöntem ve Gereçler

2009 - 2017 yılları arasında Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kulak Burun Boğaz kliniğinde tiroidektomi operasyonu geçiren 987 hasta arasından, papiller tiroid mikrokarsinomu (PTMK) olan ve bu merkezde primer tiroid cerrahileri / postoperatif takipleri yapılan 252 hastanın dosyaları tarandı. Hastaların demografik bulguları, preoperatif ultrason, ince iğne aspirasyon biyopsi raporları ve postoperatif histopatoloji sonuçları kayıt edildi. Planlanan çalışma için Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesinden 17.04.2017 tarihinde 37/18 numaralı Etik Kurul onayı alınmıştır.

Daha önce tiroid cerrahisi geçirmiş veya rekürren tiroid malignitesi / rezidü tiroid dokusu nedeniyle opere olan hastalar ile histopatolojik olarak tiroidektomi materyalinin incelenmesiyle 1 cm den büyük tümörü olan ve yanısıra papiller tiroid karsinomu dışında tanı alan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Preoperatif dönemde ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) yapılan herhangi bir nodül ya da İİAB yapılmayan ancak şüpheli ultrasonografik bulguları olan ve bu yüzden cerrahi endikasyon konulan nodüller için "indeks nodül" tanımı yapıldı. PTMK ları, insidental ve non-insidental olarak iki gruba ayrıldı. Bu ayrım yapılırken tümör ile ilgili şu özellikler dikkate alındı: 1) Operasyon sonrası tiroidektomi materyalinin patolojik olarak incelenmesi ile indeks nodülde saptanan mikrokarsinomlar non-insidental grupta değerlendirildi. 2) İndeks nodülde, preoperatif İİAB ile karsinom saptanmayan ancak postoperatif patolojik incelemede mikrokarsinom saptanan olgular sitolojik yanlış negatiflik olarak değerlendirilerek yine non-insidental gruba dahil edildi. 3)Diğer bir senaryoda, preoperatif İİAB ve postoperatif incelemede karsinom saptanan indeks nodüller ile birlikte olan, ancak preoperatif US de şüpheli bulgusu olmayan ve postoperatif patolojide PTMK saptanan nodüller tümörün multifokalitesi olarak değerlendirilerek yine non-insidental grupta incelendi [5]. Özetlemek gerekirse, herhangi bir klinik şüphe / bulguyla (ultrasonografik veya İİAB) indeks nodül olarak adlandırılan ancak postoperatif patolojik tanısı benign olan bu nodüller dışındaki herhangi bir nodülde saptanan PTMK lar "insidental" olarak değerlendirildi (Figür 1).

Büyütmek İçin Tıklayın Figure 1: İnsidental ve non-insidental papiller tiroid mikrokarsinomlarında tanısal algoritma

Hastanemizde, tiroid ultrasonografisi deneyimli endokrinoloji uzmanları tarafından yapılmakta ve nodüllerdeki malignite açısından şüpheli US bulguları (mikrokalsifikasyon, sınır düzensizliği, belirgin hipoekojenite, intranodüler kanlanma ve nodülün uzunluğunun genişliğinden fazla olması) kaydedilmektedir. Şüpheli nodüllerden İİAB ler eş-zamanlı olarak yapılmakta ve sitoloji preparatları deneyimli sitopatologlar tarafından incelenmektedir. İİAB sonuçlarının değerlendirilmesinde 6 kategoriden oluşan Bethesda Sınıflandırması kullanılmaktadır. Tiroidektomi materyalinin incelenmesi sırasında ise spesmenin ağırlığı, boyutları hesaplanıp boyanarak spesmenden 1mm lik kesitler alınmaktadır. Tiroid glandın bir veya her iki lobunda birden, 2 veya üzerinde tümör odağı bulunan olgular multifokal olarak değerlendirilmektedir.

İstatistiksel Analiz:
İstatistiksel analizler için SPSS 18 programı kullanıldı. İnsidental ve non-insidental PTMK gruplarına ait parametrelerin karşılaştırılması sırasında χ2 testi veya Fisher's exact testi kullanıldı. Gruplar arasındaki yaş gibi devamlı değişkenlerin karşılaştırılması için t-test kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık için P<0.05 olarak kabul edildi.

Yöntem ve Gereçler

Bulgular

Postoperatif patolojik inceleme sonucunda 252 hastada PTMK saptandı. Tüm hastalar için yaş ortalaması 45.80 (SD±13.2) idi.

Non-insidental PTMK lar:
Hastaların 159 unda (%63.1) non-insidental PTMK saptandı. Bu hastaların 142 si kadın (%89.3), 17 si erkekti (%10.7). Hastaların yaş ortalaması 42.97 (SD±13.19) idi. Büyüklüğü <5mm PTMK 29 hastada (%18.2), <5mm PTMK 130 (%81.8) hastada mevcuttu. Tiroidektomi materyalinde, ortalama en büyük tümör çapı 6.8 mm (SD±2.19) olarak ölçüldü. Multifokalite 62 (%39), bilateralite 40 (%25.2) hastada saptandı. Tümörün ekstratiroidal yayılımı 8, vasküler invazyon 3 hastada tespit edildi. Şüpheli indeks nodül (MNG olgularında) ve primer hiperparatirodizm nedeniyle opere edilen 10 hastada non-insidental PTMK ve paratiroid adenomu mevcuttu.

Santral lenf nodu diseksiyonu (SLND) 125 hastaya yapıldı. Bu hastaların 36 sında (%28.8) metastatik lenf nodu mevcuttu. Aynı zamanda, lateral boyunda preoperatif şüpheli (USG veya İİAB ile) lenfadenopati nedeniyle 10 hastaya selektif lateral boyun diseksiyonu uygulandı ve bu hastalarda lateral boyunda metastaz saptandı (Tablo 1).

Tablo 1: İnsidental ve non-insidental kanserlerin klinik ve histopatolojik özelliklerinin karşılaştırılması

İnsidental PTMK lar:
Doksan-üç hastada (%36.9) preoperatif dönemde klinik, ultrasonografik veya sitolojik incelemelerle şüphelenilmeyen ancak postoperatif tiroidektomi materyalinin incelenmesiyle saptanan 1 veya daha çok odakta insidental PTMK teşhis edildi. Bu hastaların 77 si (%82.8) kadın, 16 sı (%17.2) erkekti. Hastaların yaş ortalaması 50.60 (SD±11.82) yıl olarak hesaplandı. Ortalama en büyük tümör çapı 3.8 mm (SD±2.45) idi. 59 hastada (%63.4) PTMK <5mm iken, 34 hastada (%36.6) ≥5mm idi. Multifokalite 36 (%38.7), bilateralite 14 (%15.1) hastada belirlendi. Ekstratiroidal yayılım hiçbir insidental PTMK da saptanmazken, 1 hastada tümörün vasküler invazyonu mevcuttu.

SLND yapılan 15 hastanın hiçbirinin patoloji spesmeninde de metastatik lenf nodu saptanmadı. Primer hiperparatiroidizm ve MNG nedeniyle (preoperatif şüpheli nodül yok) opere edilen 22 hastada paratiroid adenomuna ek olarak insidental PTMK saptandı (Tablo 1).

İnsidental ve non-insidental grupların karşılaştırılması:
Gruplar birbiriyle karşılaştırıldığında, insidental grupta yaş ortalaması daha yaşlı (50.60 vs. 42.97, p<0.001), preoperatif TSH seviyesi daha düşük (1.323 vs 2.036, p<0.001), US deki indeks nodül boyutu daha büyük (24.02 vs. 9.41, p<0.001), preoperatif US deki nodül sayısı daha fazla (4.91 vs. 2.88, p<0.001), PTMK ya eşlik eden paratiroid adenomu daha sık (%23.7 vs. %6.3, p<0.001) iken, non-insidental grupta postoperatif patolojide en büyük tümör odağı daha büyük (ortalama 6.8mm vs. 3.8mm, p<0.001) ve ekstratiroidal yayılım daha sık (%5 vs. %0, p<0.05) olarak bulundu. Ayrıca tümörün bilateral olduğu olgulara non-insidental grupta daha sık rastalanırken (%25.2 vs %15.1, p=0.06), bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Santral bölge lenf nodu diseksiyonu yapılan hastalar göz önüne alındığında, non-insidental grupta metastaz sıklığı anlamlı derecede yüksekti (%28.8 vs %0, p<0.01).

Bununla birlikte her iki grup arasında, cinsiyet dağılımı, multifokalite, lenfositik tiroidit, tümörün vasküler invazyonu ve indeks tümörlerdeki papiller tiroid karsinomu varyantlarının dağılımı açısından anlamlı bir farklılık bulunamadı (Tablo 1).

Bulgular

Tartışma

Bu çalışmada, PTMK olguları insidental ve non-insidental gruplara ayrılarak, her iki grup arasındaki klinik ve histopatolojik farklılıklar incelendi. İnceleme sonucunda, literatürle de uyumlu olarak gruplar arasında anlamlı farklılıklar gözlendi.

İnsidental PTMK ların sık görüldüğü yaş ile ilgili literatürde farklı sonuçlar bulunmakla birlikte bizim hasta serimizde de olduğu gibi (ort.yaş: 50.60 yıl) bu grup hastalarla, non-insidental grupla karşılaştırıldığında (41.8 -49.8 yıl) daha çok ileri yaşlarda (50.1-65.1 yıl) karşılaşmaktayız [2,4-9].

Papiller mikrokarsinomlar insidental grupta, non-insidental grup ile karşılaştırıldığında daha küçük boyutlarda karşımıza çıkmaktadır. Bizim serimizde insidental PTMK lar ort.3.8 mm iken non-insidental PTMK ların ortalaması 6.8 mm olarak ölçüldü. Literatürdeki çalışmalarda ise insidental PTMK lar ortalama 2.8 -4.6 mm aralığında, non-insidental PTMK lar ise 6.6-7.5 mm aralığında bildirilmişlerdir [1,2,4-6,9-11].

Tümörün multifokalitesi açısından değerlendirildiğinde ise bizim serimizde insidental grupla non-insidental grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (%38.7 vs %39.0, p>0.05). Bununla birlikte, tümörün bilateral olduğu olgulara non-insidental grupta daha çok karşılaşmamıza rağmen her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (%25.2 vs % 15.1, p=0.06). Diğer taraftan preoperatif dönemde US ile saptanan nodüller iki grup arasında farklılık gösteriyordu. İnsidental grupta ortalama 4.91 (SD±2.96) nodül saptanırken bu sayı non-insidental grupta daha düşüktü (2.88, SD±1.99). Literatürde bu sonucu destekleyecek çalışmalar bulunmaktadır [7]. Çakır ve ark. insidental grupta preoperatif US ile ortalama 4 nodül saptarken bu oran non-insidental grupta 3 olarak bildirilmiştir [12].

AJCC/TNM mortalite riski derecelendirme sistemi, diferansiye tiroid karsinomlarının rekürrensi ile ilgili yeterli öngörü sağlamadığından 2009 yılında yayınlanan ATA rehberi, 3 dereceli bir rekürrens tahmin sistemi önermiştir [13,14]. Buna göre unifokal veya multifokal mikrokarsinom olguları, ≤5 az sayıda <2mm den küçük bölgesel lenf nodu metastazı, vasküler invazyon, agresif histolojik varyant, ekstratiroidal uzanım olmadığı durumlarda düşük risk grubunda değerlendirilmişlerdir. Bizim serimizde insidental PTMK grubunda yalnızca 1 hasta (%1) vasküler invazyon nedeniyle orta dereceli risk grubunda değerlendirilebilir. Diğer taraftan non-insidental grupta ise toplam 12 hastada >5 üzerinde lenf nodu metastazı ve/veya vasküler invazyon ve/veya ekstratiroidal yayılım saptandı. Buna göre non-insidental grupta 12 hasta (%7.5) orta dereceli risk grubunda değerlendirilebilir.

Bu çalışmanın sınırlamaları arasında şunlar sayılabilir: tek merkezden yapılan retrospektif çalışmanın kanıt seviyesi bu konuda genel bir görüş bildirmek için yeterli olmayabilir. Hasta sayısının daha da artırılması, elde edilen sonuçlar doğrultusunda yapılacak önerilerin güvenilirliğini artırır.

Tartışma

Sonuç

PTMK lar, klinik ve histopatolojik olarak heterojen özelliklere sahip tümörlerden oluşmaktadır. Bu çalışmada konu edilen insidental PTMK lar, non-insidental olanlara göre daha yaşlı hastalarda, daha küçük boyutlarda karşımıza çıkmaktadırlar. Bu grup tümörlerin (insidental) teşhisi daha çok histopatolojik incelemenin hassaslığıyla yakından bağlantılı olup lenf nodu metastazı, vasküler invazyon gibi rekürrens ile ilişkili klinik durumlara çok daha nadiren rastlanmaktadır. Diğer taraftan non-insidental PTMK grubu da genel olarak iyi prognostik klinik özelliklere sahip olmakla birlikte bazı hastalarda altta yatan olası farklı bir patofizyolojik sürece bağlı olarak rekürrens riskinin daha yüksek olduğu agresif bir klinik gidişat sergileyebilmektedir. Bu hastaların ayrımlarının yapılarak operasyon sonrası adjuvan tedavi ve takiplerinin risk faktörlerine göre düzenlenmesi önem arz etmektedir. Bununla birlikte PTMK larında klinik seyirin tam olarak anlaşılabilmesi, hastaların daha uzun süre takipleriyle mümkün olacaktır.

Sonuç