ANJİOTENSİN II RESEPTÖR ANTAGONİSTİ (VALSARTAN) KULLANIMINA BAĞLI ANJİOÖDEM
Özet
Anjioödem, genellikle dil, ağız tabanı, dudaklar, larenks ve yüzde ortaya çıkan, subkutanöz veya submukozal ödeme bağlı şişliklerle kendini gösterir. Anjioödem, ender görülmekle beraber hayatı tehdit edici boyutlara ulaşabilir. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine bağlı ortaya çıkan anjioödem uzun zamandan beri bilinmektedir. Son yıllarda, ACE inhibitörlerinin öksürük ve anjioödem gibi yan etkilerini önlemek amacıyla, antihipertansif tedavide yeni bir seçenek olan anjiotensin II reseptör (AT2) antagonistleri kullanılmaya başlanmıştır. At2 reseptör antagonistlerine bağlı anjioödem çok nadir olarak görülebilmektedir. Valsartan kullanımına bağlı anjioödem gelişen 45 yaşında bir bayan hasta, literatür verileri gözden geçirilerek sunulmuştur.Giriş
Anjioödem genellikle dil, ağız tabanı, dudaklar, larenks ve yüzde ortaya çıkan, subkutanöz veya submukozal ödem şeklinde kendini gösteren klinik bir tablodur. Ender görülmekle beraber hayatı tehdit edici boyuta ulaşabilir. C1 esteraz inhibitör eksikliği, travma, besin ve ilaç allerjisi (aspirin, penisilin, propanolol v.b.) gibi tetikleyici faktörler anjioödeme neden olabilirler. [1-4]Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerine bağlı ortaya çıkan anjioödem uzun zamandan beri bilinmektedir. Son yıllarda ACE inhibitörlerinin öksürük ve anjioödem gibi yan etkilerini önlemek amacıyla antihipertansif tedavide yeni bir seçenek olan anjiotensin II reseptör (AT2) antagonistleri kullanılmaya başlanmıştır. ACE inhibitörlerinin ACEni inhibe ederek serum bradikinin seviyesini arttırdığı ve artan serum bradikinin seviyesinin anjioödeme neden olduğu düşünülmektedir. Ancak AT2 reseptör antagonistlerinin kullanımına bağlı gelişen anjioödemin mekanizması tam olarak açıklanamamaktadır. AT2 reseptör antagonistlerinin neden olduğu anjioödem oldukça nadirdir.
Valsartan (Co-Diovan®) kullanımına bağlı anjioödem gelişen bir olgu literatür verileri gözden geçirilerek sunulmuştur.
Olgu Sunumu
46 yaşında bayan hasta solunum sıkıntısı, ses kısıklığı, boğaz ağrısı ve yutma güçlüğü şikayetleri ile kliniğimize başvurdu. Hastanın hipertansiyon nedeniyle 1 yıldır günde tek doz 80 mg. valsartan (Co-Diovan®) kullandığı saptandı. İlaç alerjisi ve ailesel atopi öyküsü yoktu. Fizik muayenede submental bölgede, dilin sol yarısında, ağız tabanında ödem saptandı. Fleksibl endoskopik muayenede dil kökünde, epiglottun larengeal yüzünde, sol ariepiglottik plikada ve sol aritenoitde ileri derecede ödem gözlendi. Anjioödem ön tanısı ile kliniğimize yatırıldı ve valsartan tedavisi sonlandırıldı. Hematolojik ve biyokimyasal tetkiklerinde patoloji saptanmadı. C1 esteraz inhibitör seviyesi normaldi. Antihipertansif tedavisine amlodipin 10 mg/gün ve metoprolol 50 mg/gün ile devam edildi. Hastaya buhar uygulaması, feniramin 50 mg ve metilprednisolon 100 mg. günde tek doz intravenöz tedavi başlandı. İki gün sonra şikayetleri ve klinik bulguları tam olarak düzeldi.Tartışma
Anjioödem genellikle dil, ağız tabanı, dudaklar, larenks ve yüzde ortaya çıkan, akut inflamasyon ve şişlikler ile karakterize hipersensitivite reaksiyonu olup nadiren gözlenir; bununla birlikte hayatı tehdit edici boyutlara ulaşabilir.[1] Gastrointestinal sistem etkilenirse şiddetli bulantı ve kusma ortaya çıkabilir. Solunum sistemi tutulursa hava yolu obstrüksiyonuna ve ölüme neden olabilir. [1-4]Anijoödem, kalıtsal ya da edinsel olabilir. Kalıtsal anjioödem, kompleman kaskadının ilk basamaklarının inhibitörleri olan kompleman 1-esteraz (C1-E1) inhibitör proteinlerinin eksikliği ya da disfonksiyonu ile ilişkilidir. Edinsel anjioödem, lenfoproliferatif hastalığın bir sonucu olarak ya da C1-E1 proteinleri ile birleşen otoantikorların varlığında ortaya çıkabilir. Ayrıca aspirin, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar ve ACE inhibitörleri gibi ilaçların kullanılması ile ilişkili olabilir. Siklooksijenaz inhibisyonu, mast hücre degranülasyonu ve vazodilatasyon ile sonuçlanarak anjioödeme yol açtığı düşünülmektedir. [5]
ACE inhibitörleri anjioödem vakalarında %25-38 tetikleyici faktör olarak gösterilmiştir. [4] Kan basıncının düzenlemesinde etkili olan hormon anjiotensinojendir. Anjiotensinojen kinin yolu ile anjiotensin Ie ve daha sonra ACE ile anjiotensin IIye dönüşmektedir. ACE inhibitörleri ACEnin fonksiyonunu engelleyerek anjiotensin Iin anjiotensin IIye dönüşümünü önlemektedir. Ayrıca ACE inhibitörleri bradikininin inaktif kininojene dönüşümünü sağlayan kinaz IIyi inhibe etmektedir (Şekil 1). Artan bradikinin seviyesi prostoglandin E2 sentezinde artışa, vazodilatasyona ve vasküler permeabilitede artışa neden olmaktadır. Böylece bradikinin seviyesinde artış ve kuvvetli bir vazokonstrüktör olan anjiotensin II oluşumunun engellenmesi ile ACE inhibitörlerinin antihipertansif etkileri ortaya çıkmaktadır. Lokal ve sistemik olarak artan bradikinin seviyelerinin lokal vazodilatatör etkisinin ve vasküler permeabilitedeki artışın anjioödem ve öksürüğe neden olduğu düşünülmektedir. [4]
Şekil 1: Renin-anjiotensin sistemini gösteren fizyolojik ve farmakolojik mekanizmalar.
){kind=link}
Ayrıca kalıtsal C1 esteraz inhibitör eksikliğinde, idiopatik anjioödemde ve antihistaminik kullanımına bağlı gelişen anjioödemde de akut atak sırasında bradikinin seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. [6]
Son yıllarda, ACE inhibitörlerinin neden olduğu lokal ve sistemik bradikinin seviyesindeki artışına bağlı öksürük ve anjioödem gibi yan etkileri nedeniyle AT2 reseptör antagonistleri antihipertansif tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Anjiotensin II in AT1 ve AT2 olmak üzere iki ayrı reseptörü vardır. AT1 kuvvetli vazokonstrüktör etkiye sahip olan reseptördür. AT2 reseptör antagonistleri direkt AT1 reseptörünü selektif olarak bloke etmektedir. Böylece ACEnin fonksiyonu devam etmekte ve hem lokal hem de sistemik bradikinin seviyeleri artmamaktadır. AT2 reseptörü ise AT1 reseptörünün blokajı sırasında vazodilatasyonu, kan basıncının düşmesini ve kardiyovasküler sistem üzerinde anjiotensin IInin trofik etkisini azaltarak yararlı olmaktadır.[2] ACE inhibitörlerinde anjioödem için önemli bir faktör olarak gösterilen bradikinin seviyesinin AT2 reseptör antagonistlerinde yükselmemesi dikkat çekmektedir. AT2 reseptör antagonistlerinin anjioödem oluşumundaki bu yan etkisi çok iyi bilinmemektedir. [3]
Literatür verileri gözden geçirildiğinde AT2 reseptör antagonistleri (losartan [2-4,7-11,15], valsartan[2,12,13], Telmisartan[14], Candesartan [5]) kullanımına bağlı anjioödem gelişen olgu sunumları rapor edilmiştir. Hastaların çoğunluğunu orta yaş grubundaki kadınlar oluşturmaktadır. Hastaların bir kısmında ACE inhibitörlerine bağlı anjioödem gelişimi nedeniyle AT2 reseptör antagonisti başlanmıştır. Olguların çoğunluğunu ilk kullanıma giren ve sık reçete edilen losartan kullanımına bağlı gelişen anjioödem oluşturmaktadır.[2-4,6-10] Olgumuz bir senedir valsartan kullanmaktaydı ve daha önce ACE inhibitör kullanım öyküsü yoktu.
Anjioödem tedavisine başlangıçta tetikleyici ilacın sonlandırılmasıyla başlanır. Bunu takiben parenteral antihistaminik ve kortikosteroid tedavisi, buhar uygulaması gerekli olgularda adrenalin başlanmalıdır.[4] Anjioödem, uygun tedavi sonrası 24 ile 48 saat sonra tamamen gerilemektedir. Hava pasajında ileri derecede obstrüksiyon gelişen hastalarda acil entübasyon ya da trakeotomi endikasyonu gerekebilir. [4] Olgumuzda, valsartan kullanımı sonlandırıldı. İntravenöz kortikosteroid ve antihistaminik tedavisinden 24 saat sonra anjioödemin gerilediği gözlendi. Acil entübasyon veya trakeotomi ihtiyacı gerekmedi.
Günümüzde, ACE inhibitörleri kullanımına bağlı anjioödem sıklığı %0,1-0,2 oranında bildirilmiştir. [5] ACE inhibitörlerine bağlı gelişen öksürük ve anjioödem yan etkilerini önlemek amacıyla AT2 reseptör antagonisti kullanımı oldukça yaygınlaşmıştır. Ancak AT2 reseptör antagonistlerinin kullanımına bağlı olarak anjioödem gelişimi nadir olarak gözlenmektedir. Hızlı ve etkili tedavi hayati önem taşımaktadır. AT2 reseptör antagonistlerinin kullanımına bağlı anjioödem gelişen olguların birçoğunun anamnezinde ACE inhibitörü kullanımına bağlı anjioödem geliştiği rapor edilmiştir. [2] Çapraz reaktivite riski nedeniyle ACE inhibitörüne bağlı anjioödem gelişen hastalarda AT2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, anjioödem açısından güvenli olmayabilir. [2,5]
AT2 reseptör antagonistlerine bağlı anjioödem nadir görülmesine rağmen, bu olasılık akılda bulundurulmalıdır.
Kaynaklar
1) Satkiene D, Kavoliuniene A, Petrauskiene I, Sirvyte R: Tongue angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor (diagnosis, differential diagnosis, treatment). Medicina (Kaunas) 2003;39(6):570-73. [ Özet ]
2) Howes LG, Tran D : Can angiotensin receptor antagonists be used safely in patients with previous ACE inhibitor-induced angioedema?. Drug safety 2002: 25 (2); 73-76. [ Özet ]
3) Ruppecht R, Vente C, Grafe A, Fuchs T: Angioedema due to losartan. Allergy[Allergy] 1999: 54(1); 81-2. [ Özet ]
4) Chiu AG, Krowiak EJ, Deeb ZE: Angioedema associated with angiotensin II receptor antagonists: challenging our knowledge of angioedema and its etiology. Laryngoscope 2001: 111;1729-31. [ Özet ]
5) Lo KS: Angioedema associated with candersartan. Pharmocotherapy 2002: 22(9); 1176-79. [ Özet ]
6) Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A: Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Intern. İmmunophar. 2003: 3(3); 311-17. [ Özet ]
7) Abdi R, Dong VM, Lee CJ, Ntoso KA: Anjiotensin II receptor blocker-associated angioedema: on the heels of ACE inhibitor angioedema. Pharmacotherapy 2002: 22(9); 1173-75. [ Özet ]
8) Rivera JO: Losartan-induced angioedema. Ann. Pharmocother. 1999: 33(9); 933-35. [ Özet ]
9) Cha YJ, pearson VE: Angioedema due to losartan. Ann. Pharmacother. 1999: 33(9); 936-38. [ Özet ]
10) van Rijnsoever EW, Kwee-Zuiderwijk WJ, Feenstra J: Angioneurotic edema attributed to the use of losartan. Archiv. Int. Medicin 1998: 158(18); 2063-65. [ Özet ]
11) Acker CG, Greenberg A : Anjioedema induced by the angiotensin II blocker losartan. N Engl J Med 1995: 333 ; 1572. [ Özet ]
12) Irons BK, Kumar A: Valsartan-induced angioedema. Ann. Pharmac. 2003: 37(7-8); 1024-27. [ Özet ]
13) Alonso M, Ortega D, Alcalde J, Gonzalo F: Angioedema due to valsartan. Allergy[Allergy] 2003: 58(4); 367. [ Özet ]
14) Borazan A, Ustün H, Yilmaz A: Angioedema induced by angiotensin II blocker telmisartan. Allergy[Allergy] 2003: 58(5); 454. [ Özet ]
15) Sharma PK,Yium JJ: Angioedema associated with angiotensin II receptor antagonist losartan. Southern Medical Journal 1997 : 90 (5); 552. [ Özet ]