İNVAZİV FUNGAL SİNÜZİT İLE KARIŞAN SİNONAZAL EKSTRANODAL NK/T HÜCRELİ LENFOMA: OLGU SUNUMU

Dr. Gözde KUBAT¹, Dr. Selçuk MÜLAZİMOĞLU¹, Dr. Gülşah KAYGUSUZ², Dr. Babür KÜÇÜK¹, Dr. İrfan YORULMAZ¹

¹Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
²Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

Özet

Sinonazal bölge lenfomaları nadir görülürler. En sık görülen formu NK/T hücreli lenfomadır ve bu formun prognozu kötüdür. Sinonazal lenfomalar; başlangıçta nazal obstrüksiyon, rinore, postnazal akıntı, epistaksis gibi benign inflamatuar hastalıklara benzer semptomlar verirler. Bu nedenle tanı çoğunlukla gecikir. Hastalık ilerlediğinde nazal kavite ve komşu yapılarda progresif destrüksiyona bağlı orbital tutulum belirtileri, kranial sinir paralizileri, santral sinir sistemi belirtileri ortaya çıkabilir. Bu makalede, görme azlığı, burun tıkanıklığı, burun akıntısı yakınmaları ile başvuran ve başlangıçta invaziv fungal rinosinüzit olarak takip edilen ancak cerrahi müdahale sonrasında sinonazal NK/T hücreli lenfoma patolojik tanısı alan 60 yaşındaki bir erkek hastanın klinik, radyolojik, histopatolojik bulguları sunulmuş ve hastalık literatür eşliğinde tartışılmıştır.

Özet

Giriş

Lenfomalar tüm vücut maligniteleri içinde %3-5 oranında görülürler. Non-Hodgkin lenfomalar (NHL) bütün lenfomaların yaklaşık %60'ını oluştururlar[1]. Nazal kavite ve paranazal sinüs lenfomaları NHL'lerin içerisinde oldukça nadirdirler ve coğrafi yerleşim, etnik gruplara göre farklı dağılım göstermektedirler. Batı ülkelerinde tüm NHL'ler içinde %0.02-2 arasında değişen oranlarda görülürken Orta Doğu, Kafkasya, Asya, Meksika, Kore ve Güney Amerika'da %2.6-8 arasında değişen daha sık oranlarda görülmektedirler[2,3].

Sinonazal lenfomanın en sık görülen formu ekstranodal NK/T hücreli lenfomadır. Kim ve ark. 80 nazal kavite ve /veya paranazal sinüs non-Hodgkin lenfomalı hastada sinonazal lenfomaları immünhistokimyasal olarak B hücreli lenfoma (n = 19), T hücreli lenfoma (n = 27) ve NK/T hücreli lenfoma (n = 34) olmak üzere üç gruba ayırmıştır[4]. T hücreli ve NK/T hücreli lenfomada nasal kavite baskın olarak tutulurken paranazal sinüs tutulumu B hücreli lenfomalarda yaygındır. Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, NHL'nin alt grubudur. Revised European-American Lymphoma (REAL) sınıflamasına göre daha önceleri anjiosentrik lenfoma, polimorfik retikülozis, lenfomatoid granülom, letal orta hat granülomu olarak da adlandırılmıştır; güncel terminolojiyle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamasına göre ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip olarak adlandırılmaktadır[5]. Sinonazal NK/T hücreli lenfomaların etyolojisinde Ebstein-Bar virüsünün etyolojik neden olduğuna dair güçlü deliller vardır[6,7].

Primer sinonazal lenfomaların üç subtipinden T hücreli lenfoma en iyi prognoza sahipken NK/T hücreli lenfoma en kötü prognozlu olanıdır. Beş yıllık sağ kalım süresi B-hücreli lenfomada %57, T-hücreli lenfomada %80, NK/T-hücreli lenfomada %37'dir[4]. Sinonazal lenfomalar başlangıçta genellikle nazal obstrüksiyon, rinore, postnazal akıntı, epistaksis gibi rinit veya rinosinüzit benzeri semptomlara neden olurlar. Bu durum kesin tanıyı geciktiren ve hastalığın kötü prognozlu olmasını etkileyen önemli bir faktördür[8]. Sinonazal lenfomalar nazal kavitede, paranazal sinüslerde, yüz orta hat yapıları ile komşu anatomik bölgelerde kemik, kıkırdak ve yumuşak dokularda progresif ülserasyon ve nekroza neden olarak saldırgan bir seyir gösterirler[9]. Lezyonlar ilerlediğinde nazal kavite, paranazal sinüsler ve komşu yapılarda progresif destrüksiyon ve nekroza bağlı olarak yüzde şişlik, orbital tutulum belirtileri, kranial sinir paralizileri, santral sinir sistemi belirtileri ortaya çıkabilir. Bu özellikleri ile invaziv fungal rinosinüzitleri taklit edebilirler[10].

Bu makalede invaziv fungal sinüzit ile karışan sinonazal ekstranodal NK/T hücreli lenfoma olgusu sunulmuştur.

Giriş

Olgu Sunumu

Altmış yaşında erkek hasta, iki yıl önce başlayan ve progresyon gösteren burun tıkanıklığı, koku almada azalma, baş ağrısı, geniz akıntısı ve sağ gözde görme keskinliğinde azalma yakınmaları ile dış merkeze başvurmuş. Hastanın burada çekilen paranazal bilgisayarlı tomografisinde (BT) her iki maksiller sinüste polipoid tarzda mukozal kalınlaşmalar, sağ maksiller sinüs medial duvarında defekt, bilateral ostiomeatal komplekste ve frontoethmoid reseste obliterasyon, her iki tarafta etmoid hücrelerde ve sfenoid sinüslerde total, frontal sinüslerde kısmi havalanma kaybı vardı (Resim 1). Manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) sfenoid kemikte, klinoid çıkıntıda ve frontal kemikte atılmış pamuk izlenimi veren sklerotik ve litik değişiklikler vardı (Resim 2, 3). Radyolojik ön tanılar arasında Paget hastalığı, fibröz displazi gibi kemik hastalıklarının yanı sıra sinonazal polipozis ve kronik invaziv fungal sinüzit gibi inflamatuar patolojiler yer alıyordu. Burun sürüntü kültüründe Geotrichum candidum üremesi ve serumda galaktomannan antijeninin pozitif olması nedeniyle hastaya invaziv fungal rinosinüzit (aspergilloz) tanısı ile sistemik vorikonazol tedavisi başlanmış. Ardından hasta cerrahi debridman için kliniğimize refere edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 1: Paranazal bilgisayarlı tomografi, koronal kesitler

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 2: Paranazal manyetik rezonans görüntüleme, T2 aksiyel kesitler

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 3: Paranazal manyetik rezonans görüntüleme, T2 aksiyel kesitler

Fizik muayenede nazal endoskopide sağ nazal kavitede kötü kokulu pürülan sekresyon, sağ orta konka düzeyinde polipoid lezyonlar, orta konka, maksiller fontanel, posterior nazal septum, üst meatus mukozasında avasküler nekroz, interkoanal septumda destrüksiyon vardı. Nazal septum önde sol endonazal girişime izin vermeyecek derecede deviye idi. Nazofarinks lenfoid doku ile tama yakın oblitereydi. Oftalmolojik muayenesinde sağ gözde disk atrofisi vardı ve görme solda normal, sağda 30 santimetreden parmak sayma yeteneğindeydi. Bilateral göz hareketleri her yöne serbestti, bilateral direkt ve indirekt ışık refleksleri normaldi. Laboratuvar tetkiklerinde beyaz küre ve nötrofil sayısında artış, eritrosit sedimentasyon hızı ve CRP yüksekliği saptandı.

Hasta invaziv fungal kronik sinüzit ön tanısıyla genel anestezi altında endoskopik debridman yapılmak üzere operasyona alındı. Septal deviasyonun düzeltilmesini takiben sağ orta konkadan ve posterior septal perforasyon kenarındaki mukozadan donuk kesit için alınan doku örnekleri “benign, fungal sinüzitle uyumlu” olarak raporlandı. Bu aşamadan sonra operasyona invaziv fungal sinüzit ön tanısıyla devam edildi ve bütün nekrotik dokuların debridmanı ile birlikte bilateral total sfenoetmoidektomi yapıldı. Çıkan dokular histopatolojik inceleme ve bakteri kültürü için gönderildi. Kültür sonucunda Staphylococcus aureus ve Pseudomonas aeruginosa üremesi üzerine duyarlı antibiyotik tedavisi başlandı ve parenteral vorikonazol tedavisine devam edildi.

Histopatolojik incelemede örneklerin kısmen tümüyle nekrotik dokular ve kısmen solunum yolu epiteli ile döşeli ödemli mukoza örnekleri özelliğinde olduğu görüldü (Resim 4A, B). Nekroz alanlarında ve çevresinde hiperkromatik düzensiz nukleuslu, kaba kromatine sahip, dar sitoplazmalı, sık mitoz ve apopitoz gösteren atipik hücreler dikkati çekti (Resim 4D). Atipik hücrelerin yer yer anjiyoinvazyon gösterdiği saptandı (Resim 4C).

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 4: A. Mukozada diffüz infiltrasyon gösteren neoplastik hücreler (HEx25). B. Nekroz gösteren tümöral doku örnekleri (HEx40). C. Anjiyoinvazyon gösteren neoplastik hücreler (HEx200). D. Sık mitoz ve apopitoz gösteren atipik hücreler (HEx400). E-K. Tümör hücrelerinde immünohistokimyasal CD3, CD30, CD45, CD56, Granzim, Perforin ve TIA1 ekspresyonu (x400, x400, x25, x40, x40, x100, x200 ). L. Atipik hücrelerde in situ hibridizasyon yöntemiyle EBER pozitifliği (x200).

Ventana otomatik immünboyama cihazı kullanılarak CD45 (C-Pan-LCA, Neomarkers, 1/500), LMWCK+HMWCK kokteyl (AE1+AE3 kokteyl, Neomarkers, 1/100), CD3 (PS1, Novocastra, 1/50), CD56 (56C04, Neomarkers, 1/200), CD20 (L26, Neomarkers, 1/250), CD4 (SP35, Cell Marque, 1/50), CD5 (CD5/54/F6, Neomarkers, 1/200), CD7 (272, Neomarkers, 1/80), CD8 (C8/144B, Cell Marque, 1/100), Perforin (8B10, Novocastra, 1/40), Granzyme (G2B01, Neomarkers, 1/25), TIA1 (TIA-1, Biocare, 1/75), CD30 (Ber-H2, Neomarkers, 1/250), CD57 (NK-1, Neomarkers, 1/100) çalışıldı. İmmünohistokimyasal olarak neoplastik hücrelerin CD45, CD56, Perforin, Granzim ve TIA1 ile yaygın siddetli, CD3 ile yaygın soluk sitoplazmik, CD30 ile multifokal soluk sitoplazmik boyanma gösterdigi izlendi (Resim 4E-K). Ebstein Barr Virus erken RNA transkripti içeren probe kokteyli kullanılarak yapılan EBER in-situ hibridizasyonu incelemesinde; neoplastik hücrelerde yaygın EBER pozitifligi izlendi. Bu bulgularla olgu ekstranodal nazal tip NK/T hücreli lenfoma olarak değerlendirildi (Resim 4L).

Lenfoma evrelemesi amacıyla yapılan torakal, abdominal ve kraniyal görüntülemelerde ve kemik iliği biyopsisinde sinonazal lezyonlar dışında tutulum saptanmadı. Hastaya SMILE kemoterapi protokolünü (deksametazon, metotreksat, ifosfamid, L-asparaginaz, etoposid) takiben radyoterapi planlandı. Kemoterapisini dış merkezde sürdüren hastanın ikinci kemoterapi uygulamasını takiben yapılan kontrolünde burun tıkanıklığı yakınması tamamen ortadan kalkmıştı, ancak antipiretik ile kontrol altında tutulan ateşi devam ediyordu. İntranazal dokular ve nazofarinks normal görünümdeydi. Dördüncü kemoterapi uygulamasını takiben yapılan kontrolünde sert damakta ve sağ tonsilde nekrotik lezyonlar ortaya çıktı (Resim 5); tüm vücut 18-florodeoksiglukoz pozitron emisyon bilgisayarlı tomografide (18-FDG PET-BT) sinonazal bölge ve nazofarenks normaldi, ancak damak ve sağ tonsilde ortaya çıkan yeni lezyonlar yüksek metabolik aktivite gösteriyordu (Resim 6). Bu progresyon nedeniyle hastanın kemoterapötik ajan dozlarında yeniden düzenleme yapıldı; ancak hasta beşinci kür tedavi sonunda sert damak ve orofarinksteki lezyonların hızlı progresyonu ve sepsis nedeniyle tanıyı takip eden altıncı ayda öldü.

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 5: Sert damak ve sağ tonsildeki nüks progresif lezyonlar

Büyütmek İçin Tıklayın Resim 6: Oral kavite ve orofarenksteki progresif lezyonlara ait 18-FDG pozitron emisyon bilgisayarlı tomografi görüntüleri

Olgu Sunumu

Tartışma

Sinonazal NHL'larda klinik belirti ve bulgular benign inflamatuar hastalıklarla benzer olduğu ve hastalığa özgün olmadığı için tanıda güçlükler yaşanmaktadır. Epifora, proptozis, görme bozukluğu gibi orbital semptomlar ve rinit, nazal obstrüksiyon, epistaksis, yüzde şişlik ve ağrı gibi nazal semptomlar, kilo kaybı, boyunda kitle, ateş gibi genel belirti ve bulgular görülebilir[1,8,11]. Hastaların yakınmalarının silik ve nonspesifik olması semptomlarının başlamasıyla doktora başvurmaları arasında süreyi uzatmaktadır. Rinolojik muayenede mukozada ülserasyon, polip ve granülom benzeri değişiklikler, nazal septum perforasyonu, sinonazal-oral fistüller, otorinektomiye kadar ilerleyen destrüksiyon görülebilir[9,10]. Destrüksiyonun ilerlemesiyle premaksiller yumuşak dokuya, retroantral yağ dokusuna, pterigopalatin fossaya, infratemporal fossaya, orbitaya, ön ve orta kranial fossaya yayılım olabilir[9].

Ayırıcı tanıda travma, skuamöz hücreli karsinom, minör tükrük bezi tümörleri gibi neoplaziler; Wegener granülomatozisi, sarkoidoz gibi otoimmün hastalıklar; sfiliz, lepra, tüberküloz, aktinomikoz gibi bakteriyel hastalıklar; mukomikozis, aspergillozis gibi fungal enfeksiyonlar; kokain ve diğer toksik ajanların kullanımı düşünülmelidir[8,9,11]. Wegener granülomatozisi ile non Hodgkin T hücreli lenfoma arasında keskin ayırt edici bulgular yoktur. Halsizlik, yorgunluk, gece terlemesi, kilo kaybı ikisinde de vardır. Akciğer ve böbrek tutulumu Wegener granülomatoziste daha yaygın görülür. Her iki hastalıkta da tanı için histopatolojik ve immünhistokimyasal tetkikler yapılmalıdır. Serumda cANCA, patolojide non kazeifiye granülom ve vaskülit varlığı Wegener granülomatozisi düşündürür[9].

BT ve MRG sinonazal NHL'nin ayırıcı tanısında spesifik değildir. Lezyonların yaygınlığını belirlemede BT kemik tutulumunu, MRG ise yumuşak doku, orbita, intrakranial tutulumu değerlendirmede tercih edilmelidir[1].

Sinonazal NHL kesin tanısı için biyopsi ve histopatolojik inceleme şarttır. Sinonazal lenfomalar sıklıkla sekonder gelişen rinosinüzit ile birlikte olduğu için yüzeyel punch biyopsi tanı için yeterli doku örneği sağlamaz[10]. Derin doku biyopsisi için çoğunlukla cerrahi müdahale gerekir; cerrahi yaklaşım şekli lezyonların lokalizasyonuna göre endoskopik endonazal cerrahi, Caldwell-Luc operasonu veya türbinektomi olabilir[12]. Histopatolojik olarak; anjiosentrik invazyon ve zonal nekroz ile giden anjiodestrüksiyon tipiktir. Vasküler duvar invazyonu sonucu damar lümeninde oklüzyon olur, iskemik nekroza yol açar ve nekroz sonucu atipik hücrelerle birlikte inflamatuar hücreler bir arada görülür. Anjiosentrik invazyon aspergillozis, mukormikozis gibi fungal hastalıklarda da görülür. Yüzeyel biyopsi sonucu genelde nekroz ve inflamasyon olarak raporlanır. Ekstranodal NK/T hücreli lenfomaların tipik immünofenotipik özelliklerine bakıldığında CD2, CD56 ve sitoplazmik CD3 pozitif iken sitotoksik belirleyiciler de (granzim B, perforin, TIA1) pozitiftir. Olguların bir bölümünde CD7 ve CD30 pozitiftir[8,13].

Ayırıcı tanıda en önemli güçlük, nekrozun eşlik ettiği kronik iltihabi hücre infiltrasyonu ile ayrımdır. Küçük ve yüzeyel biyopsiler, ezilme artefaktı ve nekrozun yaygın olması bu ayrımı güçleştiren nedenlerdendir. Bu durumda klinikopatolojik korelasyon son derecede önemlidir ve gerekirse tekrar biopsilerle tanı netleştirilmelidir[8]. Ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulması gereken diğer bir inflamatuar patoloji Wegener granülomatozisidir. İnflamasyonun, dev hücrelerin eşlik ettiği granülomatöz karakterde olması ve klinik olarak renal bulguların varlığı tanıda yardımcıdır. Bazen nekroz ve yoğun kronik inflamasyona eşlik edebilen pseudoepitelyomatöz hiperplazi, bu olgularda yanlışlıkla skuamöz hücreli karsinoma tanısına da neden olabilir. B hücreli ve diğer T hücreli lenfomaların bu bölgedeki infiltrasyonları klinik, histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemelerle ayrımı gereken diğer durumlardır[11].

Sinonazal NK/T hücreli NHL tedavi seçenekleri kemoterapi ve radyoterapidir. Güncel standart kemoterapi protokolu deksametazon, metotreksat, ifosfamid, L-asparaginaz, etoposid içeren SMILE rejimidir[14,15]. Altı kür kemoterapi uygulamasını takiben radyoterapi eklenebilir/eklenir. Otolog ve allojenik kök hücre nakli hastanın kemoterapiye yanıtına göre uygulanabilir[8,12,13].

Tartışma

Sonuç

Sinonazal NHL hastaları nonspesifik rinit/rinosinüzit semptom ve bulgularıyla gelirler. Yakınmalar ciddiye alınmadığı zaman kesin tanı konulması gecikmektedir. İnatçı yakınmaları olan hastaların ayırıcı tanısında lenfoma düşünülmelidir. Klinik muayene, laboratuvar tetkikleri, görüntüleme yöntemleri ayırıcı tanıda yeterli olmayabilir ve kesin tanı için immünopatolojik inceleme gerekir. Hastalık nekroz ile seyrettiği için, alınan yüzeyel biyopsiler ve donuk kesit patolojiler inflamasyonla uyumlu raporlanabilir, bu nedenle gerektiğinde tekrarlayan cerrahi girişimler ile derin biyopsiler alınmalıdır. NK/T hücreli NHL saldırgan ve fatal seyirli bir hastalık olduğu için klinik şüphe ile erken tanıya gidilmeli ve tedavi en kısa sürede başlanmalıdır.

Sonuç