LARİNKS KARSİNOMLARINDA STROMAL EOZİNOFİLİK REAKSİYONUN PROGNOSTİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ
2Gaziantep Üniversitesi, KBB, Gaziantep, Türkiye
Özet
Amaç: Oluşum mekanizmaları tam anlaşılamasa da tümör ilişkili doku eozinofilisi (TİDE) birçok malignitede dikkat çekmektedir. Bu çalışmada, TİDE ile larinks karsinomu prognostik faktörleri arasındaki ilişki analiz edilmiştir.Gereç ve Yöntemler: 85 larinks epidermoid karsinom olgusunda TİDE incelenmiştir. Her büyük büyütme alanındaki (400X) ortalama eozinofil sayısına göre şu şekilde 3 kategoriye ayrılmıştır: 0 (negatif), 1-5 ( derece 1+ ) ve 5'den çok ( derece 2+ ).
Bulgular: Hastalar 35-76 yaşları arasında olup 80'i erkek ve 5'i bayandı. 41 olgu TİDE negatif (%48) ve 44 olgu TİDE pozitif (%52) bulundu. TİDE ile tümör diferansiasyonu, vasküler invazyon, perinöral invazyon, lenf nodu metastazı, hasta yaşı, T evresi arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktu (p>0.05).
Sonuç: Bu bulgular, larinks kanserlerinin biyolojik agresif davranışlarını tesbit etmede, stromal eozinofilik infiltrasyonun önemli olmadığını düşündürmektedir.
Giriş
Larinksin en sık görülen malign tümörleri epidermoid karsinomlar olup, baş-boyun bölgesindeki epidermoid kanserlerin %26'sı larinksde yerleşmiştir [1]. Larinks kanserlerinde prognostik bilgiler, hastalığın tedavisinde önemlidir. TNM evrelemesi yanında vasküler invazyon, perinöral invazyon , tümör diferansiasyon derecesi prognostik önemi olan parametrelerdir [2]. Kanserlere karşı vücudumuzda immün sistemin aktive olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Ancak bugün için bu olaydaki mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Tümör çevresi ve içinde gelişen inflamatuar reaksiyonda bulunan eozinofiller, tümör ilişkili doku eozinofilisi ( TİDE ) olarak tanımlanır [3]. Eozinofillerin tümör hücrelerine, direkt öldürücü etkiden çok, tümör mikroçevresinde yaptığı değişikliklerle etki ettiği düşünülmektedir [4]Larinks invaziv karsinomlarında eozinofil sayısının, non-invaziv neoplastik lezyonlara göre daha fazla olduğu bildirilmiştir [5]. Tam tersi olarak kolon adenomatöz poliplerinde, invaziv karsinomlara göre çok daha fazla doku eozinofilisinin bulunduğu bildirilmiştir [6] Eozinofilik hücre reaksiyonunun prognozla ilişkisi oral epidermoid karsinomlar [3], penil karsinomlar [7], rektal karsinomlar [8,9] gibi birçok epitelyal tümörlerde araştırılmıştır. Larinks karsinomlarında TİDE ile prognoz ilişkisi tartışmalıdır [2].
Bu çalışmada, larinks epidermoid karsinomlarında TİDE ile yaş, servikal lenf nodu metastazı, vasküler invazyon, perinöral invazyon, tümör evresi ve tümör diferansiasyon derecesi arasındaki ilişkilerin araştırılması amaçlanmıştır.
Yöntem ve Gereçler
Çalışmamıza, ( Ocak 2000- Aralık 2005 ) tarihleri arasında hastanemizde gerektiğinde boyun disseksiyonu ile birlikte parsiyel veya total larinjektomi yapılmış ve larinks skuamoz hücreli karsinom tanısı almış 85 olgu dahil edildi. Olguların hepsi, cerrahi öncesi başka bir tedavi almayan ve tek primer tümörü olan hastalardı.Histopatolojik inceleme, hastalara ait klinik bilgilerden haberdar olmayan bir patolog tarafından gerçekleştirildi. Olgulara ait hematoksilen-eozin boyalı kesitler, ışık mikroskobunda incelendi. Tümörün histolojik diferansiasyon derecesi, vasküler veya perinöral invazyon varlığı ve büyük büyütme alanındaki (BBA) ( Nikon Eclipse E600, 10 oküler x 40 objektif ) eozinofil sayısı saptandı. Her preparatta, tümör çevresi stromada 10 büyük büyütme alanındaki eozinofil sayısı saptanarak bir BBA'daki ortalama eozinofil sayısı hesaplandı. Bu ortalama eozinofil sayısı 5 ve 5'in altı olanların derecesi 1+, 6 ve üstü olanlar 2+ derece olarak kabul edildi. Ayrıca eozinofil içermeyen olgular negatif olarak kabul edildi. Tümör diferansiasyon derecesi, iyi, orta derece ve az diferansiye olarak sınıflandırılarak değerlendirildi.
Bulguların istatistiksel analizi SSPS 10.0 for Windows bilgisayar programı ile yapıldı. İstatiksel yöntem olarak χ2 testi kullanıldı ve gerektiğinde devamlılık düzeltmesi (continuity correction ) uygulandı.
Bulgular
Olguların 80'i ( %94 ) erkek, 5'i ( %6 ) kadın idi. Yaşları 35-76 arasında değişmekteydi (Ortalama 58). Tüm olguların histopatolojik tanısı epidermoid karsinom olup, 34 ( %40 ) olgu iyi diferansiye, 29 olgu ( %34 ) orta ve 22 olgu ( %26 ) az diferansiye olarak belirlendi.41 ( % 48 ) olgu, eozinofilik reaksiyon negatif olarak değerlendirildi. Eozinofilik reaksiyon derecesi 19 ( %22 ) olguda 1+, 25 ( %30 ) olguda 2+ olarak tespit edildi. TNM evrelemesine göre çalışma grubunda tümör evreleri; 8 ( % 9 ) T1, 25 ( % 30 ) T2, 28 ( %33 ) T3 ve 24 ( %28 ) T4 olarak bulundu.
Tümörlerin diferansiasyon derecesi ile eozinofilik reaksiyonun varlığı ve derecesi karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmadı. (Tablo1, p> 0.05).
){kind=link}
Tablo 1: Diferansiasyon ve TİDE karşılaştırılması
33 ( %39 ) vakada lenf nodu metastazı ve 23( %27 ) vakada vasküler invazyon vardı. Lenf nodu metastazı varlığı ile eozinofilik reaksiyon derecesi ve vasküler invazyon varlığı ile eozinofilik reaksiyon derecesi istatiksel olarak analiz edildi. Bu parametreler arasında anlamlı bir fark izlenmedi ( p> 0.05).
T1-T2 tümör evreleri ile T3-T4 evreleri arasında, eozinofilik reaksiyonun varlığı ve derecesi açısından istatistiksel anlamlı bir farklılık tespit edilmedi. (Tablo 2, p> 0.05).
){kind=link}
Tablo 2: Tümör evreleri ile TİDE karşılaştırılması
Perinöral invazyon varlığı ile eozinofil pozitif , eozinofil negatif grup arasında istatistiksel anlamlı bir farklılık yoktu ( p> 0.05). Eozinofil pozitif , eozinofil negatif grup arasında yaş açısından da istatistiksel anlamlı bir farklılık izlenmedi. (Tablo 3, p> 0.05). 60 yaş ve altı yaş grubu ile 60 yaş üstü yaş grupları arasında TİDE (-) ve TİDE (+) olması yönünden istatistiksel anlamlı bir farklılık yoktu. ( p>0.05 ).
){kind=link}
Tablo 3: Eozinofil negatif ve pozitif grupların, yaş ile ilişkisi
Tartışma
Tümör ilişkili doku eozinofilisi, birçok karsinomda izlenmektedir [3,7,8,9]. TNF-α ile stimüle insan meme kanseri hücrelerinden, eozinofilleri hem aktive eden hem de inhibe eden çeşitli mediatörlerin eksprese edildikleri gösterilmiştir. Bu mekanizmanın kanser çevresindeki eozinofil lokalizasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir( 4 ). Ayrıca eotaksin'in oral epidermoid karsinomlarda TİDE oluşmasında etken olduğu bildirilmektedir [10]Baş- boyun karsinomlarında eozinofil, langerhans gibi hücrelerin infiltrasyonunun prognozla ilişkisi birçok kez araştırılmıştır. Larinks karsinomlarında langerhans hücre infiltrasyonunun çok olmasının prognozu iyi yönde etkilediği gösterilmiştir [11]. Baş boyun karsinomlarında eozinofil infiltrasyonunun prognoza etkisi tartışmalı bir konudur.
Tümör ilişkili doku eozinofilisi derecelendirilmesinde, kabul edilmiş bir ortak görüş mevcut değildir. Fujii 0-3 arası skorlamayı şu şekilde yapmaktadır : derece 0, her BBA'da 0-2 eozinofil; derece 1, her BBA'da 3-9 eozinofil; derece 2, her BBA'da 10-29 eozinofil; derece 3, her BBA'da 30 ve daha fazla eozinofil [12]. Fernandez-Acenero ve arkadaşları her BBA'daki eozinofil sayısına göre 4 grup oluşturmaktadırlar: 0 (derece 1), 1-9 (derece 2) 10-50 (derece 3), 50'den fazla (derece 4 ) [9]. Ercan ise her BBA'da 1-5 eozinofili az, 6-20 eozinofili orta, 20-100 eozinofili yüksek, 101'den fazla eozinofili ise masif olarak değerlendirmektedir [2]. Bu çalışmada 0-2'e kadar olan bir derecelendirme sistemi kullanılmış olup TİDE(+) ve TİDE(-)liği de değerlendirmeye alınmıştır. Ayrıca tümör ilişkili doku eozinofilisi derecelendirilmesinde, morfometrik yöntemler de kullanılmaktadır [3].
Dorta ve arkadaşları, oral epidermoid karsinomlarda, tümör ilişkili doku eozinofilisinin yüksek olmasının prognozu olumlu yönde etkilediğini göstermişlerdir [3]. Goldsmith ve arkadaşları da aynı yönde bulguları elde etmişlerdir [13]. Sassler ise stage III ve IV larinks epidermoid karsinomlarında TİDE ile prognozun ilişkisi olmadığını belirtmektedir [14].
Bu çalışmada TİDE ile tümör diferansiasyon derecesi, perinöral invazyon, vasküler invazyon ve lenf nodu metastazı arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bu bulgular Ercan ve arkadaşlarının bulguları ile benzer niteliktedir [2]. Ayrıca T1-T2 ve T3-T4 evreleri arasında TİDE yönünden anlamlı bir fark yoktur. Bu bulgular larinks karsinomlarında TİDE ile prognostik parametreler arasında bir ilişki olmadığını göstermektedir.
Oral kavite, larinks, orofarinks ve hipofarinks karsinomlarında 65 yaş üstü hastalarda, prognozun daha kötü olduğu bildirilmektedir [15]. Ercan ve arkadaşları, larinks karsinomlarında 60 yaş sonrası hastalarda TİDE pozitifliğinin azaldığını rapor etmişlerdir. Oysa araştırmamızda TİDE ile yaş arasında bir korrelasyon saptanmamıştır. TİDE'nin ileri yaşlarda azalıp azalmadığı daha geniş olgu gruplarında araştırılmalıdır.
Çalışmamızda %39 vakada lenf nodu metastazı mevcuttu. Layland ve arkadaşlarının 1840 larinks karsinomu üzerinde yaptığı çalışmada bu oran %17.6 olarak bildirilmektedir [15]. Bu durumun, ülkemizde larinks karsinomlarının daha geç teşhis olması nedeniyle olduğu düşünülmektedir.
Sonuç olarak; larinks epidermoid karsinomlarında, tümör ilişkili doku eozinofilisi ile diferansiasyon derecesi, vasküler invazyon, perinöral invazyon, lenf nodu metastazı ve yaş arasında bir ilişki saptanmamıştır. Eozinofiller ile larinks epidermoid karsinomlar arasındaki ilişki, bugün için tam anlaşılamamış olup daha büyük vaka gruplarının araştırılması gereklidir.
Kaynaklar
1) Cann CI, Fried MP, Rothman KJ. Epidemiology of squamous cell cancer of the head and neck. Otolaryngol Clin North Am 1985;18(3): 367-88. [ Özet ]
2) Ercan I, Çakır B, Başak T, Özdemir T, Sayın İ, Turgut S. Prognostic significance of stromal eosinophilic infiltration in cancer of the larynx. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005; 132:869-73. [ Özet ]
3) Dorta RG, Landman G, Kowalski LP, Lauris JR, Latorre MR, Oliveira DT. Tumour –associated tissue eosinophilia as a prognostic factor in oral squamous cell carcinomas. Histopathology 2002;41:152-57. [ Özet ]
4) Ali S, Kaur J, Patel KD. Intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and regulated on activation normal T cell expressed and secreted are expressed by human breast carcinoma cells and support eosinophil adhesion and activation. Am. J. Pathol. 2000; 157:313-21. [ Özet ]
5) Said M, Wiseman S, Yang J, Alrawi S, Douglas W, Cheney R, Hicks W, Rigual N, Loree T, Spiegel G, Tan D. Tissue eosinophilia : a morphologic marker for assessing stromal invasion in laryngeal squamous neoplasms. BMC Clin. Pathol. 2005; 5(1):1 [ Özet ]
6) Moezzi J, Gopalswamy N, Haas RJ Jr, Markert RJ, Suryaprasad S, Bhutani MS. Stromal eosinophilia in colonic epithelial neoplasms. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 520-23 [ Özet ]
7) Ono Y, Ozawa M, Tamura Y, Suzuki T, Suzuki K, Kurokawa K, Fukabori Y, Yamanaka H. Tumour –associated tissue eosinophilia of penile cancer. Int J Urol. 2002;9:82-7 [ Özet ]
8) Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, Mulder-Stapel A, Hermans J, van de Velde CJ,van Krieken JH. Local and distant recurrences in rectal cancer patients are predicted by the nonspecific immune response; specific immune response has only a systemic effect – a histopathological and immunohistochemical study. BMC Cancer 2001; 1:7. [ Özet ]
9) Fernandez-Acenero MJ, Galindo-Gallego M, Sanz J, Aljama A. Prognostic influence of tumor–associated eosinophilic infiltrate in colorectal carcinoma. Cancer 2000; 88: 1544- 8. [ Özet ]
10) Lorena SCM, Oliveira DT, Dorta RG, Landman G, Kowalski LP. Eotaxin expression in oral squamous cell carcinomas with and without tumour associated tissue eosinophilia. Oral Dis. 2003; 9: 279-83. [ Özet ]
11) Yilmaz T, Gedikoglu G, Çelik A, Onerci M, Turan E. Prognostic significance of Langerhans cell infiltration in cancer of the larynx. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005; 132: 309-16 [ Özet ]
12) Fujii M, Yamashita T, Ishiguro R, Tashiro M, Kamayema K. Significance of epidermal growth factor receptor and tumor associated tissue eosinophilia in the prognosis of patients with nasopharyngeal carcinoma. Auris Nasus Larynx 2002; 29:175-81. [ Özet ]
13) Goldsmith MM, Belchis DA, Cresson DH, Merritt WD 3rd, Askin FB. The importance of the eosinophil in head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg. 1992; 106: 27-33. [ Özet ]
14) Sassler AM, McClatchey KD, Wolf GT, Fisher SG. Eosinophilic infiltration in advanced laryngeal squamous cell carcinoma.Veterans Administration Laryngeal Cooperative Study Group. Laryngoscope. 1995; 105 : 413-6 [ Özet ]
15) Layland MK, Sessions DG, Lenox J. The influence of lymph node metastasis in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx : N0 versus N+. Laryngoscope 2005;115:629-39. [ Özet ]