İNTRATİMPANİK TEDAVİLER

Dr. Orhan Kemal KAHVECİ

Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilimdalı, Afyonkarahisar, Türkiye

Özet

İntratimpanik tedavi teknikleri son yıllarda medikal tedaviden fayda görmeyen koklear hastalıklarda cerrahi müdahaleye alternatif olarak kullanılmaktadır. Birçok yayın ve kaynakta destrüktif tedaviler başlığı altında derlense de aslında intratimpanik uygulamaların destrüksiyon yapmadan da tedavi edici etkinlikleri bulunmaktadır. Bu makalede amacımız güncel ve gelişmekte olan bu tedavi metodunu tarihçesi, etki mekanizması, uygulama yolları ve başarı oranlarıyla birlikte kapsamlı bir şekilde sunmaktır.

Özet

Giriş

İntratimpanik (IT) tedaviler koklear hastalıkların medikal tedavisinde kabul görmüş bir tedavi metodudur. Tedavide kullanıldığı başlıca koklear hastalıklar; sensörinöral işitme kayıpları (ani işitme kaybı ve otoimmün işitme kaybı), vertigo (Meniere) ve tinnitustur.

İlaçları lokal olarak iç kulağa uygulama çalışmaları ilk olarak 50'li yıllarda başlamıştır. İlk uygulamalar Meniere Hastalığında orta kulağa lokal anestezik ve antibiyotik uygulamaları şeklinde olmuştur[1,2]. 1956 yılında Schuknecht Meniere hastalarında IT streptomisin kullanmıştır. Fakat streptomisin kullanımına bağlı olarak görülen ciddi işitme kayıpları bu ilacın kullanımını kısıtlamıştır. 90'lı yıllarda lokal gentamisin uygulamasının işitmeye fazla zarar vermeden semptomları ortadan kaldırdığı görüşü popülarize olmuştur[3]. 1991 yılına gelindiğinde ise Itoh ve Sakata Meniere hastalarında IT steroid tedavisini başarıyla denemişlerdir[4]. Günümüzde IT uygulamalar çeşitli hastalıklarda temel tedavi seçenekleri arasına girmiştir ve bu uygulamanın geliştirilmesi için birçok çalışma ortaya koyulmaktadır.

İntratimpanik tedavilerde farmakokinetik
İlaçların intratimpanik farmakokinetiğiyle ilgili olarak LADME şeması geliştirilmiş ve kabul görmüştür[5]: Liberation (serbestleşme), Absorption (emilim), Distribution (yayılma), Metobolism (metabolize olma) ve Elimination (atılma) (Şekil 1).

Şekil 1: İntratimpanik tedavilerin farmakokinetiğini açıklamak amacıyla düzenlenmiş LADME şeması

Serbestleşme: İlacın formülize halinden serbestleşmesidir. Son yıllarda özellikle az sıklıkta uygulanıp iç kulağa daha uzun süre etki edebilmesi için yavaş salınımlı formlar üzerinde çalışılmaktadır.

Emilim: En önemli ve üzerinde en çok düşünülen aşamalardan biridir. Acaba verdiğimiz ilaç hangi yolla iç kulağa geçiyor ve ne kadarı geçebiliyor? Genel kabul edilen görüş geçişin yuvarlak pencereden olduğudur. Oval pencereden ve otik kapsülden de geçiş olduğu öne sürülmektedir[6]. Yuvarlak pencere membranı insanlarda, maymunlarda, kedigillerde ve kemirgenlerde dışta epitel ortada konnektif doku ve içte perilenfle ilişkide olan epitel olacak şekilde 3 tabakadan oluşmaktadır[7]. Yuvarlak pencere membranları üzerinde yapılan diyaliz çalışmaları geçirgenlik açısından türler arasında farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur[8]. Anestezikler, endo ve ekzotoksinlerin, histaminin, pencere yakınında aspirasyon yapmanın, ilacın alkol içermesinin membran geçirgenliğinde artışa neden olduğu bulunmuştur. Uygulanan maddelerin partikül boyutu, konfigürasyonu, konsantrasyonu, yağda çözünebilirliği, elektriksel yükü ve yuvarlak pencere membranının kalınlığı da geçişi etkilemektedir[5]. Membranın dış epitel hücreleri aktif transportta rol oynar, aktif transport olmayan maddeler ise hücreler arası kanallardan geçmektedir[7].

Oval pencereden geçiş tartışmalıdır. Yuvarlak pencerenin tıkanmasıyla oluşturulan deneysel modellerde geçişin minimal olduğu gösterilmiştir[9]. Stapesin tabanını ve oval pencere nişini oluşturan kemiğin çok ince olduğu düşünüldüğünde az miktarda da olsa bir geçiş olması beklenebilir. Otik kapsülden geçiş ise deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir[6]. Fakat insanda bulunan otik kapsülün çok daha kalın bir kemik duvarı olduğu düşünüldüğünde bu geçişin olması pek mümkün gözükmemektedir.

Yayılma: İlacın perilenf içinde, endolenfe ve diğer dokulara difüze olmasıdır. İç kulağa geçen maddeler yoğun olarak vestibül ve kokleanın bazal kıvrımında toplanırlar. Uygulama süresi uzatılsa bile apikal kıvrımlara ulaşmasında çeşitli zorluklar vardır ve bu nedenle konu tartışmalıdır[10,11]. Yayılımla ilgili uygulanan ilacın özellikleri, dozu ve süresiyle dağılım özelliklerini karşılaştıran çalışmalar yapılmalıdır.

Metabolizasyon: İlaçların dokular veya enzimler tarafından değişik form ya da alt formlara dönüştürülmesidir. İç kulakta ilaçların metabolizmasıyla ilgili çok az çalışma bulunmakla birlikte, deksametazon fosfatın aktif moleküllerine metabolize olduğu gösterilmiştir[12,13].

Atılma: İlacın ya da metobolitlerinin iç kulaktan uzaklaştırılmasıdır. Atılım kan, BOS veya orta kulağa atılması yoluyla olabilir. Eliminasyon yolu ve derecesi doğal olarak ilacın iç kulaktaki konsantrasyon düzeyini de etkilemektedir. Gentamisinin perilenfte yarılanma ömrü çinçilyalarda araştırılmış ve yaklaşık 500 dakika olarak bulunmuştur[15]. Prednizolonun yarılanma ömrünün deney hayvanlarında araştırıldığı bir çalışmada ise bu süre yaklaşık 130 dakika olarak bulunmuştur[16].

İntratimpanik tedavi uygulama yolları:
Uygulama tek doz uygulama olabileceği gibi tekrar eden injeksiyonlar şeklinde (günde 3 defadan, haftada 1 defaya değişen oranlarda) veya mikrokateter aracılığıyla sürekli infüzyon şeklinde olabilir. Steroid uygulamalarında tekrar eden veya sürekli uygulamalar iç kulakta ilaç yoğunluğunu artıracağından tercih edilirken, gentamisin gibi ilaçların işitme kaybı yapma risklerini minimalize etmek için mümkünse tek sefer uygulama tercih edilmelidir.

Uygulama sırasında yuvarlak pencere nişinin tıkalı olması tedavi sonuçlarını etkilemektedir[16]. Silverstein intratimpanik tedavi vereceği 41 hastanın yuvarlak pencere nişlerini kontrol etmiş ve 5'inde tamamen, 7'sinde kısmi tıkanıklık bulmuştur[17]. Alzamil ve ark.'nın 202 temporal kemiği inceledikleri çalışmalarında yuvarlak pencerenin %11 oranında fibröz veya yağ dokusuyla, %21 oranında da yalancı membran ile tıkalı olduğu görülmüştür[18]. Crane ve ark. intratimpanik tedavinin başarısız olduğu 8 Meniere hastasında eksplorasyon yapmış ve hepsinde yuvarlak pencerede obstrüksiyon bulmuştur[19]. Bu tıkanıklıkları açtıktan sonra tekrar gentamisin uygulamasıyla 6 hastada şikayetler ortadan kalkmıştır.

Silverstein Mikrowick uygulaması: Mikrowick adı verilen ekipman bir ventilasyon tüpü ve bunun içerisinden geçen bir fitil içermektedir (Şekil 2). Tüp kulak zarına, içerisinden geçen fitil de yuvarlak pencere nişine denk gelecek şekilde yerleştirilir (Şekil 3). Bu sistem hastanın düzenli olarak damlayı kendisinin damlatarak iç kulağa ulaştırabilmesini sağlar[20]. Microwick uygulaması Meniere hastalarında denenmiş ve günde 3 defa 10mg Gentamisinin hasta tarafından uygulanmasıyla %70-80 vertigo kontrolü sağlanmıştır[21]. Yine bu hastalarda % 26 oranında işitmede çeşitli derecelerde bozulma saptanmıştır. Fakat Silverstein Microwick sistemiyle veya direkt olarak intratimpanik gentamisin uygulamaları arasında karşılaştırma yapan yayın bulunmamaktadır.

Şekil 2: Silverstein Mikrowick içeriği

Şekil 3: Microwick'in uygulanışı

Yuvarlak pencere mikrokateteri: İlaçları orta kulağa ulaştırmak için dizayn edilmiş diğer bir cihaz yuvarlak pencere mikrokatateridir. Katater timpanomeatal flep kaldırılarak yuvarlak pencere nişine yerleştirilir. Kataterin diğer ucu helixin yanına yerleştirilir. Buradan elektronik pompa aracılığıyla sürekli ilaç infüzyonu yapılabilmektedir (Şekil 4). İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar oldukça az olduğundan başarı oranlarına dair yorum yapılamaz. Hayvan çalışmalarında ise bu yöntemin iç kulakta oldukça yüksek ilaç konsantrasyonları sağladığı gösterilmiştir[22]. Son yıllarda ticari olarak mevcut olan RWE-Cath™ (Durect cooperation, ABD) isimli mikrokatater sistemi içeriğinde bulunan elektrot yardımıyla infüzyon yapılırken aynı zamanda orta kulak fonksiyonlarını monitorize etme olanağı sağlamaktadır (Şekil 5).

Şekil 4: Yuvarlak pencere mikrokatateri uygulaması

Şekil 5: Yuvarlak pencere nişine oturan mikrokateterin özel tipinde orta kulağın fonksiyonlarını ölçebilecek elektrodu görülmektedir

Biyolojik olarak çözünebilir materyallerle uygulama: Polimer[23] ve poliksimer[24] gibi biyolojik olarak yavaş şekilde eriyen materyallerin kullanılmasıdır. Bu maddelerin içine orta kulağa verilmek istenen ilaç karıştırılır. Polimer ya da poliksimerin erimesiyle ilaç yavaş yavaş uzun sürede iç kulağa uygulanmış olur (Şekil 6). Gelfoama etken maddenin emdirilmesiyle uygulamalar da tanımlanmıştır fakat bunlarda uygulama süresi daha kısa olmaktadır[25].

Şekil 6: İlaçların biyolojik olarak çözünebilen maddelerle verilmesi

Nanopartiküller ile uygulama: Nanopartiküllerin çapı oldukça küçüktür (genellikle 200nm'nin altındadır), hızlı difüzyon ve membranlardan hızlı geçiş özelliklerine sahiptir. Bu nedenle nanopartiküllerle birleştirilen ilaçlar intratimpanik uygulamalarda kolaylıkla iç kulağa geçebilir (Şekil 7). Nanopartiküllerle birleştirilen lidokain, silika rhodamine gibi ajanların iç kulakta perilenfe, endolenfe, tüylü hücrelere, spiral gangliona ve hatta retrograd yolla santral yolağa hızla yayıldıkları bulunmuştur[26,27]. Bu özellikleri ile nanopartiküller intratimpanik uygulamalarda ilaç tedavileri ve gen terapileri açısından oldukça önemli bir potansiyel göstermektedir.

Şekil 7: İlaçlar nanopartikül yüzeyine yüklenerek de verilebilmektedir

Transtimpanik Uygulama Tekniği: Hasta operasyon masasına sırtüstü yatırılır. Baş çok hafif ekstansiyona getirilir. Uygulama yapılacak kulak üstte kalacak şekilde baş 45 derece çevrilir. Kulak zarına topikal anestezi (lidokain) uygulanır. Yaklaşık 10 dakika beklendikten sonra 25G branüle eklenen serum seti ve enjektör sistemi ile arka alt kadrana (yuvarlak pencere projeksiyonuna) girilerek uygulama yapılır. Ortalama 0.3-0.7ml (en çok 1ml) madde orta kulağa verilir. Hasta ağzına acı bir tat gelirse haber vermesi konusunda önceden uyarılır. Bu verilen materyalin östakiden reflüye neden olduğu anlamına gelir ki enjeksiyon bu aşamada kesilmelidir. Enjekte edilen miktar kaydedilir. Hasta baş pozisyonunu koruyacak şekilde 20-30 dakika hareketsiz olarak yatar. Diğer bir uygulama şekli de tüp takılarak injeksiyonların tüp içinden yapılmasıdır.

Meniere Hastalığında İntratimpanik Tedavi:
Gentamisin
Seçici vestibulotoksik bir ilaçtır. Etkisini endolenf üreten Dark hücrelerini destrükte ederek gösterdiği düşünülmektedir. Eskiden bilateral Meniere hastalarında kullanılan sistemik streptomisine atıfta bulunularak güncel ITG uygulamaları da kimyasal labirentektomi olarak adlandırılmıştır. Fakat günümüzde gentamisin uygulaması ve değişik tedavi şemalarıyla kesin bir labirent destrüksiyonu olmadığından, labirentektomi demek çok doğru gözükmemektedir. Çok yüksek oranlarda başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Fakat araştırmalarda kullanılan doz, tekrar süresi ve toplam uygulama miktarı farklılıklar gösterdiğinden henüz standardizasyon mümkün gözükmemektedir[28].

Genel olarak 3 çeşit uygulama göze çarpmaktadır:

Titrasyon tedavisi her gün günde 1 veya daha fazla doz 26.7-40mg/ml gentamisinin bikarbonat ile tamponlanarak verilmesidir. Tedavi, hastada işitme kaybı (10dB'den fazla) veya vestibüler etkilenme yakınması (dengesizlik, ataksi, nistagmus, vestibüler testlerde hipofonksiyon) olana kadar devam ettirilir. Bu yakınmalar görüldüğünde tedavi kesilir[4]. Bu modalitede hastalık kontrolü çok iyi fakat işitme kaybı oranı da yüksektir[29].

Haftalık uygulamada, haftada 1 veya 2 kez tamponlanmış 26.7-40mg/ml gentamisin kullanılır.

Düşük doz tedavisi denildiğinde ise ayda bir defa 40 mg/ml gentamisinin tamponlanmadan uygulanması anlaşılır. Bu modalitede işitme korunması çok iyi olsa da vertigonun kontrolü aynı oranda iyi değildir[30].

IT gentamisin tedavisi için ideal adaylar, diyet ve medikal tedaviye rağmen kontrol edilemeyen vertigosu bulunan ve işitme düzeyi 40-60 dB'den daha kötü olup karşı kulağı daha iyi olan hastalardır[29]. İşitme kaybı riski bulunduğundan işitmesi normal olan hastalarda IT gentamisin tedavisi çok uygun gözükmemektedir. Meniere hastalığının bilateral tutulum olasılığının yüksek olduğu da düşünülürse, bu hastaların diğer kulaklarında da işitme kaybı gelişebilecek ve hastanın her iki kulağı da duymaz hale gelebilecektir.

Streptomisin
Schuknecht'in IT olarak ilk uyguladığı 8 hastanın 5'inde işitme kaybı yaratması nedeniyle bir dönem kullanılmamıştır[2]. Daha sonra bilateral Meniere hastalarında sistemik kullanımı gündeme gelmiş ve tekrar popülarite kazanmıştır[31]. Bundan sonra çeşitli küçük çaplı IT tedaviler verilmiş ve başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Gentamisinden farklı olarak yan etki profili biraz daha fazladır (el ayaklarda uyuşukluk, hipotansiyon, ateş gibi).

Steroid
Meniere tedavisinde nasıl etkili olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte sıvı homeostazında rol oynadığı[32] ve olası otoimmün etiyolojiyi baskıladığı[33] düşünülmektedir.

Başarı oranları çok farklı ve çelişkilidir. Uzun dönemde vertigonun düzelmesi açısından %0-%90 oranlarında başarıdan söz edilmektedir[10]. İşitme kaybının düzelme oranları çok daha düşüktür (%0-%35). Bu konuda tek yapılmış olan plasebo kontrollü çalışmada ise plaseboyla steroid arasında fark bulunmamış ve elde edilen başarılı sonuçların Meniere hastalığının genel gidişatına bağlı olduğu öne sürülmüştür[34].

Uygulanacak steroid iç kulakta yüksek oranlara çıkabilecek olan deksametazon veya metilprednizolon olmalıdır[35]. Deksametazon 10mg/ml dozda (Dekort® ampül, Deva İlaç, İstanbul, Türkiye), metilprednizolon 40mg/ml (Prednol® ampül, Mustafa Nevzat İlaç, İstanbul, Türkiye) dozda uygulanır. Metilprednizolonun mukoza irritasyonu yapabileceği için lidokainle karıştırılarak verilmesi önerilir. Yüksek doz IT steroid verilen çalışmalarda başarı oranları daha yüksek bulunduğundan mümkün olduğunca yüksek dozlar verilmesi önerilmektedir[36].

Ani İşitme Kayıplarında İntratimpanik Tedavi:
Ani işitme kayıplarında intratimpanik kortikosteroid kullanım oldukça tartışmalı bir konudur. Bazı araştırmacılar tedavide ilk seçenek olması gerektiğini savunurken bazı yazarlar kurtarma tedavisi olarak önermektedirler[37].

Başlangıç tedavisi olarak verildiğinde etkinliği oral steroidler kadar yüksektir[38]. Bu nedenle özellikle sistemik steroid kullanması kontrendike olan hastalarda öncelikle tercih edilmelidir[39,40]. Oral tedavide başarı sağlanamayan hastalarda kullanımında ise (kurtarma tedavisi) başarı şansı düşük olmakla birlikte bir miktar kazanımlar olduğu görülmektedir[38].

Uygulama şekli ve dozu Meniere hastalığında olduğu gibidir. Uygulama süresi hasta fayda görünceye kadar uzatılabilir.

Tinnitusta İntratimpanik Tedavi
Meniere hastalığında intratimpanik uygulamaların başarılı sonuçlar vermesi tinnitus tedavisinde de kullanımını gündeme getirmiştir. Fakat tinnitusun muhtemelen çok çeşitli etiyolojilerden kaynaklanabiliyor olması nedeniyle tedavide beklendiği kadar başarı elde edilememiştir.

Tedavide denenmiş olan ajanlar[41]:
-Anestezik ajanlar (Lidokain)
-Ototoksik ajanlar (Gentamisin)
-Steroidler
-Yeni jenerasyon nöroprotektif ajanlar (Antioksidanlar, vs.)

Görüldüğü kadarıyla literatürde intratimpanik tedavilerin başarısını gösteren çeşitli çalışmalar mevcuttur. Fakat başarılı olan çalışmalarda altta yatan tinnitus genellikle akut tinnitustur ve/veya koklear kaynaklıdır[42,43]. Akut tinnituslar 3 aydan daha kısa süredir olan genelde akut otitis media veya akustik travma gibi nedenlere bağlı oluşmuş tinnituslardır. Refrakter tinnituslarda ise tedavi başarısı yok denecek kadar azdır.

EK-1'de intratimpanik tedaviler ile ilgili yapılmış başlıca çalışmalar ve bu çalışmalarda elde edilen başarı oranları özetlenmiştir.

EK 1: İntratimpanik uygulamalar ve bunların başarı oranlarıyla ilgili özet literatür bilgisi

Giriş