KOLESTEATOM

Dr. Yusuf VAYISOĞLU, Dr. Murat ÜNAL

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, KBB Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye

Özet

Kolesteatom, keratinizasyon gösteren çok katlı yassı epitelin olmaması gereken orta kulakta veya temporal kemiğin diğer pnömatize bölgelerinde birikimidir. Histolojik olarak benign fakat klinik olarak destrüktif bir lezyondur. Lezyon temel olarak 3 yapı içerir ; kistik yapı, matriks ve perimatriks. Konjenital ve edinilmiş kolesteatom olarak başlıca iki gruba ayrılmaktadır. Edinilmiş kolesteatom da primer ve sekonder edinilmiş kolesteatom olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Konjenital kolesteatom embriyonal epitelyal kalıntılardan yada inklüzyonlardan meydana gelmektedir. Edinilmiş kolesteatom için temel olarak dört farklı mekanizma tanımlanmıştır: (1) skuamöz metaplazi, (2) epitelyal invazyon, (3) bazal hücre hiperplazisi, (4) invajinasyon teorileri ve ek olarak tüm bu teorilerin bir karışımı etken olabilir. Çok katlı yassı epitelin orta kulağa nasıl geldiği halen tartışmalı bir konudur. Bu derlemede kolesteatom etyopatogenezi için öne sürülen teori ve hipotezler incelenmiştir.

Özet

Giriş

Kolesteatom, keratinizasyon gösteren çok katlı yassı epitelin olmaması gereken orta kulakta veya temporal kemiğin diğer pnömatize bölgelerinde birikimidir. Histolojik olarak benign fakat klinik olarak destrüktif bir lezyondur.[1] Çok katlı yassı epitelin orta kulağa nasıl geldiği ve hiperkeratinize olmaya nasıl başladığı yapılan çok sayıdaki çalışmalara rağmen halen tartışmalı bir konudur.

İlk olarak Du Verney 1683 yılında steatoma adını verdiği kolesteatom benzeri lezyonu serebellum ve serebrum arasındaki kitle olarak tanımlamıştır.[2] Fransız patolojist Cruveilhier 1829 yılında kolesteatomu subaraknoid boşluk hücrelerinden gelişen avasküler tümör olarak ‘inci tümör' şeklinde tanımlamıştır. 1838 yılında Alman fizyolojist Johannes Muller, ilk defa kolesteatom terimini ortaya atmış ve kolesterin ve yağ içeren bening bir tümör olarak tanımlamıştır. 1850 yılında Toynbee dış kulak yolundan kaynaklanan molluscum contagiosum olarak tanımlamış, 1853 yılında ise Virchow kolesteatomun konsantrik lamellar görünümünden hareket ederek kitlenin hiperplastik formasyon gösterdiğini bildirmiştir. Von Troeltsch 1868'de kolesteatomu orta kulak mukozasının eksüdatif birikintisi olarak tanımlamıştır. 1880'lerde Bezold kolesteatomun östaki disfonksiyonu ve buna bağlı orta kulaktaki negatif basınç nedeni ile kulak zarında meydana gelen retraksiyon cebindeki epidermal debristen meydana geldiğini bildirmiş, aynı yıllarda Habermann ise kolesteatomun perforasyon aracılığı ile orta kulağa giren yassı epitel olduğunu rapor etmiştir.[3] Kolesteatom matrixi ise ilk olarak Manasse tarafından 1917'de tanımlanmıştır.[4] 1963 yılında Gray, yanlış yerde bulunan deri tanımını önermiştir. 1993 yılında Strunk ise kolesteatom için yanlış yerde gelişen deri tanımını yapmıştır. Ars ise kolesteatomu bazal germinatif tabakanın sürekli ürettiği deskuame epitel ve stratum korneumdan gelen keratinin temporal kemiğin havalı boşlukları ve kulak zarında birikmesi şeklinde tanımlamıştır.[5] Schuknecht ise keratoma terimini kullanmış ve orta kulak ve temporal kemiğin diğer havalı boşluklarında keratinize skuamöz epitelden kaynaklanan keratin debrislerinden oluştuğunu bildirmiştir.[4] Bu lezyonu tanımlamak için, margaritoma, inci tümör, keratoma, keratinöz kist, kolesteatozis, epidermoid kist gibi çeşitli isimler kullanılmış olsa da, yanlış bir tanımlama olmakla birlikte kolesteatom halen en çok kullanılan terimdir.[1]

Epidemiyoloji
Kolesteatom ile ilgili ülkemizde yapılan epidemiyolojik çalışmalar yetersiz olup, Finlandiya'da kolesteatom insidansı 100.000 de 9.2 olup erkeklerde daha sık görülmektedir.[6] İsrail'de yapılan bir çalışmada kronik otitis media (KOM) prevalansı %0,95 ve kolesteatom prevalansı %0,4 olarak bulunmuş ve KOM'lu hastaların %41'inde kolesteatom geliştiği bildirilmiştir.[7] Kafkaslarda primer edinilmiş kolesteatom daha sık görülür iken Asya'da sekonder edinilmiş kolesteatomun daha sık görüldüğü ve daha sık komplikasyon riski olduğu bildirilmektedir.[8] Konjenital kolesteatom görülme yaşı 5.6 +/- 2.8 yaş olup çocuklardaki edinilmiş kolesteatom görülme yaşı ise 9.7 +/- 3.3 yaşlarıdır.[9] Kolesteatom Kafkaslarda yüksek insidansda görülmekte olup bunu Afrika yerlileri takip etmekte ve Asya'da daha az ( Hindistan hariç ) görülmektedir.[10] Kemppainen ve ark., kolesteatomun alt sosyal gruplarda fazla görülmediğini bildirmişlerdir. Ayrıca yarık damaklı hastalarda daha sık görüldüğü aynı çalışmada bildirilmektedir.[6] Kolesteatomlu hastaların % 10-17'sinde karşı kulak tutulumu bildirilmektedir. Eskimolarda önemli derecede daha az görüldüğü bildirilmektedir. Bu etnik grupta nazofarenksin daha geniş olması nedeni ile orta kulak havalanmasının daha iyi olduğu ve kronik orta kulak hastalığı sekellerinden koruduğu belirtilmektedir.[11]

Sınıflama
Kolesteatom için klasik olarak üç tip tanımlanmaktadır; sağlam timpanik membran arkasında meydana gelen konjenital yada primer kolesteatom, pars flaksidada retraksiyon cebi ile karakterize primer edinilmiş kolesteatom, timpanik membranda arka-üst kadranda perforasyon ile karakterize sekonder edinilmiş kolesteatom.[12] Yapılan bir sınıflamada ise kolesteatom 4 gruba ayrılmıştır; konjenital, primer edinilmiş, sekonder edinilmiş ve tersiyer edinilmiş kolesteatom.[3,13] Tos ise yapılacak cerrahi müdahale ve hastalığın prognozunda asıl önemli olanın kolesteatomun kaynaklandığı yer olduğunu belirtmiş ve ona göre sınıflandırmayı yapmıştır : 1) Atik kolesteatom; pars flaksida yada Shrapnell membranında retraksiyon ile karakterizedir ve attik yada aditusa uzanır, neticede antrum, mastoid yada timpanik kaviteye yayılır. 2) Sinüs kolesteatom; pars tensada arka-üst kadranda retraksiyon yada perforasyon vardır ve timpanik sinüse, posterior timpanuma hastalık yayılır. 3) Tensa kolesteatom; pars tensadaki retraksiyon ve adezyon tuba östakinin timpanik ağzına kadar uzanmakta ve buradan attiğe kadar yayılabilmektedir. 4) Dış kulak yolu kolesteatomu; genellikle dış kulak yolu inferiorundan kaynaklanır ve temporal kemiği rezorbe eder. 5) Posttravmatik kolesteatom; travma sonrasında keratinize epitelin orta kulağa girmesi ile meydana gelir. 6) Konjenital kolesteatom; sağlam kulak zarı arkasında mezotimpanumda yada temporal kemikte herhangi bir yerde meydana gelen kolesteatomdur. 7) Rezidüel kolesteatom; genellikle sağlam kulak zarı arkasında timpanik kavitede posteriorda yada attik bölgesinde beyaz bir kitle olarak görülür. 8) Rekürren kolesteatom; dış kulak yolu arka duvarı korunan operasyonlar sonrasında retraksiyon cebinden meydana gelen kolesteatomlardır. 9) İyatrojenik kolesteatom ; daha öncesinde kolesteatom olmayan vakalarda timpanoplasti gibi operasyonlardan sonra meydana gelen kolesteatomlardır.[14] Tos ayrıca kolesteatom için otoskopik bir sınıflama yapmıştır ; Attik, Pars tensa I ( marginal hastalık ) ve Pars tensa II ( santral hastalık ) kolesteatom. Mills ve ark., Tos'un bu sınıflamasına sağlam timpanik membran arkasında meydana gelen kolesteatomu dördüncü grup olarak eklemişlerdir. [13]

Sanna, temporal kemikte meydana gelen lezyonları supralabirentin, infralabirentin, masif labirentin, infralabirentin-apikal ve apikal tipler olarak sınıflandırmıştır.[11] Kolestatomun etkilediği yerlere göre yapılan bir sınıflamada ise ; S1 kolesteatom başladığı yerde, S2 ikinci bir bölgeye yayılmış, S3 üçüncü bir bölgeye yayılmış, S4 dördüncü bir bölgeye yayılmış ve S5 primer başladığı yere ek olarak 4 yada daha fazla bölgeyi tutmuş. Bu sınıflamada 7 bölge belirtilmiştir; attik, antrum, orta kulak, mastoid, östaki tüpü, labirent ve orta fossa. Bu sınıflamada petroz apeks tutulumu otoskopik olarak tanı konulamadığı için sınıflama dışında tutulmuştur. Kemikçik zincirin durumuna göre yapılan bir sınıflamada ise ; O0 kemikçik zincir sağlam, O1 inkus erode, kemikçik zincirde devamsızlık var, O2 inkus ve stapes arkı erode, O3 malleus ve inkus yok ve stapes arkı erode olarak belirtilmiştir.[13]

Diğer bir sınıflama ise preoperatif komplikasyonlara göre yapılmış ve 5 komplikasyon belirtilmiştir; lateral semisirküler kanal fistülü, fasyal paralizi, total sensorinöral tip işitme kaybı, lateral sinüs trombozisi ve intrakraniyal yayılım. Bu sınıflamada 3 grup tanımlanmıştır ; C0 komplikasyon yok, C1 bir komplikasyon var ve C2 iki yada daha fazla komplikasyon var.[13]

Türk Otorinolarengoloji Baş Boyun Cerrahisi Derneği Otoloji-Nörootoloji Çalışma Grubu 2005 Otitis Media Raporuna göre ise evreleme şu şekildedir: Evre 1'de kolesteatom kemikçik zincirde erozyon olmadan orta kulağa sınırlıdır. Evre 2, evre 1'e benzerdir ancak bir veya daha fazla kemikçikte erozyon izlenir. Evre 3'te kemikçik zincirde erozyon olmadan orta kulak ile birlikte mastoid hücreler de etkilenmiştir. Evre 4, evre 3'e benzerdir ancak bir veya daha fazla kemikçik zincirde erozyon izlenir. Evre 5'te orta kulak,mastoid ve temporal kemiğin diğer bölgelerine kadar yayılmış kolesteatom vardır ve cerrahi ile total olarak çıkartılamaz ve 1 veya daha fazla kemikçik etkilenmiştir, labirent fistülü bulunabilir veya bulunmayabilir. Evre 6, evre 5'e benzerdir ancak kolesteatom temporal kemiği aşmıştır.[15]

Kolesteatom, ektopik bazal germinatif tabakanın sürekli ürettiği deskuame epitel ve keratinin yaptığı kitlesel lezyon olarak tanımlanabilir. Histolojik olarak keratinize skuamöz hücre kistleri görülür. Lezyon temel olarak 3 yapı içerir ; kistik yapı, matrix (sıklıkla kapsül yada kolesteatom epiteli olarak adlandırılır) ve perimatrix (stroma yada lamina propria). Matrix, kist benzeri yapılar ile döşeli keratinize skuamöz epitelden meydana gelir. Germinatif tabaka kolesteatom matriksi olarak da bilinir. Mitotik aktivitesi yüksek olup, derinin yenilenmesini sağlar. Epitelyal hücreler yenilendikçe bu tabakada mitozlar gözlenir ve bu nedenle bu tabaka kolesteatomun doğurucu tabakası olarak da bilinir. Germinatif tabaka, bazal membran aracılığıyla konnektif doku, korion ile temastadır. Korion tabakası ince retiküler ve elastik lifler ile kemik düzleme yapışmıştır. Kolesteatomun patolojik tanısı için matriks, perimatriks ve kistik yapının birlikte görülmesi gereklidir. Tek başına keratin debrisi tanı için yeterli değildir.[1,5]

Genel olarak kolesteatom, patogenezi ile ilgili mekanizmalara göre konjenital ve edinilmiş kolesteatom olmak üzere iki ana gruba ayrılmaktadır.

Edinilmiş kolesteatom Edinilmiş kolesteatom için temel olarak dört farklı mekanizma tanımlanmıştır: [1] skuamöz metaplazi, [2] epitelyal invazyon, [3] bazal hücre hiperplazisi, [4] invajinasyon teorileri ve ek olarak tüm bu teorilerin bir karışımı etken olabilir. [12]

1.Skuamöz metaplazi teorisi
Orta kulaktaki alçak küboidal epitelin ve basit yassı epitelin, rekürren ve kronik kulak enfeksiyonları nedeni ile keratinize yassı epitele dönüşmesi ile kolesteatom meydana geldiği görüşüne dayanır.[16] 1864 yılında von Tröltsch kolesteatomun stratifiye keratinize skuamöz epitelinin kurumuş, kazeöz püyün basısı altında orta kulak mukozasının metaplastik bir ürünü olduğuna dikkat çekmiştir. Wendt ( 1873 ) orta kulak ve mastoiddeki non-keratinize epitelin keratinize epitele metaplazik değişim gösterdiğini söylemiştir.[17] Sade de bu görüşü desteklemiş ve enflamasyon ile stimüle olan orta kulak mukozasının keratinize stratifiye skuamöz epitele değişim gösterdiğini bildirmiştir. Metaplastik epitel keratin birikintileri ile büyümeye devem eder, rekürren enflamasyon ve enfeksiyon lizise neden olur ve tipik attik kolesteatomunun görünümü olan timpanik membranda perforasyonla sonuçlanır. Metaplazi teorisi, pediatrik effüzyonlu otitis medialı hastalarda orta kulaktan alınan biyopsilerde nadiren de olsa keratinize epitel adalarının görülmesi ile desteklenmiştir. Chole ve Frush normal rat orta kulak mukozasında aşırı vitamin A eksikliğinde keratinize skuamöz epitele metaplazi olduğunu gözlemlemişlerdir.[12] Vitamin A eksikliğine ek olarak, sigara kullanımı, progesteron ve ortamdaki CO₂ ve O₂ oranlarının değişmesinin metaplazi sürecinde rol aldığı bildirilmektedir.[17,18] Ancak yapılan çalışmalarda, çeşitli etkenler ile orta kulak mukozasında metaplazik değişiklikler olduğu, ancak epidermoid karakterdeki bu hücrelerin keratin oluşturmadığı ve bu nedenle gerçek bir kolesteatom oluşumunun söz konusu olmadığı bildirilmiştir.[5] Neticede, kolesteatom nedeni olarak kesin bir kanıtla metaplazi teorisi gösterilememiştir.

2.Epitelyal invazyon teorisi
1880'li yıllarda Haberman ve Bezold timpanik membrandaki perforasyon kenarlarından skuamöz epitelin orta kulağa migrasyonu ile meydana gelen epitelyal invazyon teorisini ortaya atmışlardır.[3] Politzer de bu görüşü desteklemektedir. Friedmann , kobaylarda yaptığı çalışmada enfekte perforasyon kenarlarından giren epitelin kolesteatoma ile sonuçlandığını göstermiştir.[11] Yapılan diğer çalışmalarda da orta kulağa perforasyondan epitel göçü gösterilmiştir.[19,20] Normalde dış kulak yolu epitel migrasyonu dışa doğru olmaktadır. Bu epitel dokusunun ters yönde hareket ederek perforasyon kenarlarından orta kulağa nasıl girdiği tam olarak anlaşılamamıştır. Burada enfeksiyon ortamının kolesteatom matriksi için uygun koşullar hazırladığı sanılmaktadır.[12] Yapılan çalışmalarda kolesteatomda epidermisin invaziv ve hiperproliferatif davranışı gösterilmiştir. Sitokeratinler (SK) epitelyal hücrelerde bulunan intermediate bir filament proteinidir. Farklı tipleri [1–20] tanımlanmıştır. SK kolesteatomda, normal dış kulak yolunda ve timpanik membranda gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda SK 10 maddesinin dış kulak yolu epiteli ve kolesteatom matriksi içinde orta kulak mukozasına göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu gözlem kolesteatomun dış kulak yolu derisinden kaynaklanabileceğini desteklemiştir.[11] Kim ve ark., dış kulak yolu kapatıldığında pars tensa çevresinde, östaki tüpü kapatıldığında ise pars tensanın hem çevresinde hem de merkezinde SK 10 aktivitesinin arttığını göstermişlerdir.[21] Bujia ve ark., gel elektroforezi ve immünohistokimyasal boyama teknikleri ile kolesteatomada SK 16 varlığını göstermişlerdir.[22] Bu sonuçlar kolesteatom epitelinde hiperproliferatif bir aktivite olduğunu göstermektedir. Kujipers ve ark., SK analizleri yapmışlar ve kolesteatom epitelini timpanik membran ve dış kulak yolu cildi ile benzer bularak mevcut enflamasyonun derecesine bağlı olarak proliferasyonun değişik aşamalarını gözlemlemişlerdir.[23] Kim ve ark., hayvanlarda yaptıkları çalışmada immünohistokimyasal metotla SK'lerin dağılımını ve lektin bağlama özelliklerini incelemişler ve kolesteatomun dış kulak yolu epitelinden gelişebileceğini ve kolesteatom gelişimi esnasında bu hücrelerin yapısında bir değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Gerbillerde dış kulak yolu kanal ligasyonu ile yapılan bir kolesteatom modeli çalışmasında, orta kulak ve dış kulak yolunda kolesteatom geliştikten sonra timpanik membranın normal keratinize epitelinde de değişiklikler olduğu gösterilmiştir. Kolesteatomda pars tensada özellikle malleus yakınında keratinosit proliferasyonunda bir artış gözlemlenmiştir. Ek olarak dış kulak yolunda dıştan içe doğru epitel migrasyonunda bir artış olduğunu bildirmişlerdir.[24,25] Kim ve ark., SK ekspresyonunun kolesteatom dokusunda olmadığını sadece kolesteatoma yakın kısımlarda meydana geldiğini bildirmişlerdir. Bunun sonucunda da skuamöz epitel hiperproliferasyonu ve transmigrasyonunun sadece kolesteatoma yakın kısımlarda meydana geldiğini bildirmişlerdir.[26] Sasaki ve ark., kolesteatomda dış kulak yolu derisine yakın olarak SK 16 ekspresyonu olduğunu ve SK 13 ekspresyonu ile de distale doğru büyüme meydana geldiğini bildirmiştir.[27] Arriga ve ark., SK subtiplerine karşı monoklonal antikorları ile rezidü vakalarda keratinosit büyümesini inhibe etmeyi denemişlerdir. Ancak in vitro olarak bir etki görememişlerdir.[28] Kountakis ve ark., kolesteatomda epitel migrasyonunun Ca⁺⁺ kanal bağımlı olduğunu ve verapamil gibi Ca⁺⁺ kanal blokerleri ile bu migrasyonun azaltılabileceğini bildirmiştir.[29] Minotti ve ark. da all-trans retinoik asitin doza bağımlı olarak kolesteatom migrasyonunda geri dönüşümlü inhibitör etki yaptığını bildirmiştir.[30]

Ayrıca temporal kemik travmalarında da bu mekanizma ile kırık hattı boyunca keratinize epitelin orta kulağa invazyonu ile kolesteatom meydana gelebilmektedir.[12]

3.Bazal hücre hiperplazisi teorisi
1925 yılında Lange, pars flaksidanın epitelyal hücrelerinin prolifere olarak subepitelyal mesafeye invajine olduğunu ve atik kolesteatom ile sonuçlandığını bildirmiştir. Ruedi deneysel ve klinik çalışmalar ile bu teoriyi desteklemektedir.[12] Lim ve ark. insan örneklerinde ve hayvan deneylerinde bazal membranda fokal açılmalar olduğunu ve buradan keratinositlerin subepitelyal mesafeye invaze olduklarını bildirmektedirler.[11] Masaki ve Wright, lokal propilen glikol uygulamasının 2. günde kulak zarının mukozal ve epidermal tabakalarını tamamen destrükte ettiğini, 2-3 hafta sonra hiperplastik epidermal hücreler tarafından bu mukozal yüzeylerde reepitelizasyon oluştuğunu ve kulak zarının lamina propriyasının hasarlı fibröz tabakasından keratinize epidermisin orta kulağa penetre olduğunu göstermişlerdir. Bu epidermal hücrelerin orta kulak boşluğunda prolifere olarak kolesteatomu oluşturduğunu ileri sürmüşlerdir.[19,20] Bazal hücre tabakasından meydana gelen psödopodlar ile bazal laminada meydana gelen kırılmalardan epidermal keratinositler lamina propriaya invaze olmaktadırlar.[31] Bu hücreler daha sonra keratinize olmakta ve inklüzyon kistleri meydana gelmekte ve neticede kolesteatom ile sonuçlanmaktadır. Akyıldız ve ark. retraksiyon ceplerinde önce fibröz tabakanın kaybolduğunu, epitelin mukoza içine papiller uzantılar göndererek kolesteatom oluşturduğunu elektron mikroskobik çalışmalar ile göstermişlerdir.[5]

4.Retraksiyon cebi ( invajinasyon ) teorisi
İnvajinasyon teorisi 1890'da Bezold'un ve 1933'de Wittmack'ın gözlemlerine dayanır. Wittmack'a göre, orta kulaktaki negatif basınca bağlı olarak pars flaksida yada nadiren de olsa pars tensa orta kulağa doğru retrakte olur. Bu retraksiyon ceplerinde toplanan keratin debrisler kolesteatom ile sonuçlanır. Bu teori yapılan hayvan deneylerinde dış kulak yolu ligasyonu ve östaki tüpü kapatılması ile elde edilen retraksiyon cepleri ile desteklenmiştir.[16] Benzer görüşleri Sade de söylemektedir. Sade'ye göre mastoid pnömatizasyonu ile retraksiyon cebi derecesi arasında ilişki vardır. Zayıf pnömatize mastoidlerin hiperektazi ve atelektazi ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.[32,33]

Sudhoff ve Tos, attik kolesteatom için retraksiyon teorisi ve bazal hücre hiperplazisi teorisi kombinasyonunu öne sürmüşlerdir. Patojenik süreç sırasıyla; retraksiyon cebi safhası, proliferasyon safhası, ekspansiyon safhası ve kemik rezorbsiyonu safhası olamak üzere 4 aşamaya ayrılmıştır.[34]

Konjenital kolesteatoma:
Orta kulağın embriyolojik gelişimi sırasında orta kulak, petröz kemik ve mastoid kemikde kalan yassı epitelden gelişen kolesteatomalar konjenital kolesteatoma olarak adlandırılırlar. Tüm kolesteatomaların yaklaşık %2-5'ini meydana getirmektedirler.[35] Konjenital kolesteatom etyopatogenezi hakkında çeşitli teoriler gündeme gelmiştir. 1854 yılında von Remak dermoidlerin orijinini gündeme getirmiş ve embriyonik hayatın erken dönemlerinde dislokalize olmuş deri foliküllerinden geliştiğini ve diğer tümörler ile ilişkili olduğunu belirtmiştir.[11] 1855 yılında Virchow konjenital kolesteatomun konnektif dokudan kaynaklandığını öne sürmüştür.[36] Konjenital kolesteatom ilk kez 1885 yılında Luchae tarafından tanımlanmış olup 1922'de Cushing tarafından tekrar gündeme getirilmiştir. 1965 yılında Derlacki ve Clemis konjenital kolesteatomu sağlam kulak zarı arkasındaki beyaz renkli kitle olarak tanımlamış ve hastalarda kulak zarında perforasyon, daha öncesinde kulak akıntısı yada geçirilmiş kulak cerrahisi öyküsü olmaması ve sağlam bir pars tensa ve pars flaksida olması gerektiğini bildirmişlerdir. Levenson ve ark. ise geçirilmiş kulak enfeksiyonu öyküsünü konjenital kolesteatom tanı kriterlerinden çıkarmışlardır.[2] Konjenital kolesteatom sağlam kulak zarı arkasında meydana gelmektedir. Ancak ilerlemiş vakalarda kolesteatom kitlesinin orta kulak ve mastoid boşluğu doldurduktan sonra kulak zarında bir perforasyon ve otore de görülebilmektedir.[37] İntratimpanik kolesteatom ise ilk olarak 1863 yılında Hinton tarafından kulak zarının ‘'sebase tümörü'' olarak tanımlanmıştır. Çocuklarda daha sık görülmekte ancak konjenital olup olmadığı hakkındaki görüşler tartışmalıdır.[11,38,39] Konjenital kolesteatom genel olarak ön-üst kadranda başlamakta, ikinci sıklıkta ise arka üst-kadranda görülmektedir. Arka-üst kadranda görülen konjenital kolesteatom her yaş grubunda olmakla birlikte ön-üst kadran tutulumu sıklıkla erken yaş grubunda olmaktadır.[40] Yeo ve ark. da ön-üst kadran yerleşimli KK'ların 2-4 yaşlarında posterior yerleşimli olanların ise 12 yaşlarında görüldüğünü bildirmiştir.[35] Parisier ve ark., konjenital kolesteatomu anatomik yerleşimine göre iki gruba ayırmıştır. Anterior yerleşimli olanlar normal bir işitme ve pnömatize bir mastoid ile karekterize iken posterior yerleşimli olanlar iletim tipi işitme kaybı ve sklerotik bir mastoid ile karekterizedir. Posteriordaki lezyonların anteriordaki epidermoid formasyonun posteriora doğru migrasyonu sonucu meydana geldiğini bildirmiştir.[41] Karmarkar ve ark. en sık yerleşim yeri olarak posterior mezotimpanumda inkudostapedial eklem bölgesi olduğunu bildirmiştir.[42] Aimi konjenital kolesteatomu yerleşimine göre: tip 1 ; timpanik isthmusda, tip 2 ; malleus ve inkus medialinde, tip 3 ; aditus ad antrumda ve tip 4 ; timpanik kavite ve mastoidin farklı yerlerinde lokalize olmak üzere 4 gruba ayırmış ve en sık tip 2'nin görüldüğünü bildirmiştir.[43,5] Soderberg ve ark. tarafından konjenital kolesteatomun kapalı keratotoik kist ve açık matriks olmak üzere iki tipi olduğunu tanımlamışlardır.[44] Açık tip konjenital kolesteatomların daha ileri yaşlarda görüldüğünü ve arka-üst kadranda yerleşim gösterdiğini bildirmişlerdir. Potsic ve ark. konjenital kolesteatom için 4 evre tanımlamışlardır; Evre1: tek kadranda ve kemik zincir yada mastoid tutulumu yoktur. Evre 2: birden çok kadranda ve kemik zincir yada mastoid tutulumu yoktur. Evre 3 : kemik zincir tutulumu var ancak mastoid tutulum yoktur. Evre 4 : mastoid tutulum var.[40] Ayrıca yayılma şekline göre 3 tip tanımlanmıştır. Tip 1 ; lezyon orta kulakta sınırlı ancak kemik zincir tutulumu yok ( manibrium mallei hariç ) ; tip 2 ; arka-üst kadranda ve atikteki lezyon kemikçik zinciri tutmuş; tip 3 ; lezyon mastoidi tutmuş. Tip 1'den 3'e doğru hastalığın rekürrens riski artmaktadır.[45]

Konjenital kolesteatom patogenezi için öne sürülen teoriler ;
İmplantasyon teorisi : Paparella ve Rybak birinci ve ikinci brankial arkların füzyon hatlarında ektodermal implantasyona bağlı konjenital kolesteatom meydana geldiğini söylemişlerdir.[36] Amniyon sıvısından köken alan skuamöz epitelyal hücreler yenidoğan orta kulağında görülebilirler. Northrop ve ark. amniyotik sıvı aspirasyonu teorisini ortaya atmışlar ve yenidoğanların orta kulaklarındaki amniyotik sıvıda yassı epitel hücreleri olduğunu ve konjenital kolestesteatomun kaynağı olduğunu öne sürmüşlerdir.[46] Ancak amniyotik sıvıda ve orta kulakta keratinize yassı epitelin görülmediğini bildiren çalışmalar da vardır.[47]

İnvajinasyon teorisi : Ruedi fetus timpanik membranında meydana gelen enflamatuar travmanın timpanik membranda mikroskopik perforasyonlara neden olduğunu ve proliferatif bazal epidermal tabakanın orta kulağa invajinasyonu ile konjenital kolesteatomun meydana geldiğini öne sürmüştür. Ancak bu teorinin geçerli olabilmesi için fetus kulak zarında enflamasyon meydana gelmelidir.[36]

Epidermal migrasyon teorisi : Aimi'ye göre konjenital kolesteatomun oluşmasında timpanik halkanın önemli bir rolü vardır. Timpanik isthmus 1. ve 2. brankiyal arkların birleşme hattı üzerinde yer alır ve bu hat pars flaksida ve pars tensanın birleştiği yere uymaktadır. Aimi'ye göre timpanik halka dış kulak yolu yassı epitelinin orta kulak ile ilişkisini sınırlamaktadır. Bu halkanın oluşumu gecikirse dış kulak yolu epiteli orta kulak mezenşimine doğru papiller uzantılar gönderir ve timpanik halka kapansa bile bu papiller uzantılardan zamanla kulak zarı arkasında kolesteatom gelişebilir.[5] Bu teori konjenital kolesteatomun, embriyonik timpanik halkaya yakınlığı nedeni ile orta kulağın arka ve alt kısımlarında meydana gelişini açıklayabilmektedir.[37]

Metaplazi teorisi : Sade ve arkadaşlarına göre otitis mediaya cevap olarak orta kulakta meydana gelen keratinizasyon gösteren skuamöz metaplazi konjenital kolesteatomaya neden olmaktadır. Friedberg konjenital kolesteatomun lokalizasyonu (ön-üst kadran) ile orta kulakta meydana gelen metaplazinin lokalizasyonu arasında bir ilgi olmadığını bildirmiştir.[37] İnvajinasyon teorisi gibi bu teorinin de geçerli olabilmesi için fetusda enflamasyon meydana gelmelidir.[36]

Epidermoid formasyon teorisi : 1936 yılında Teed ve 1986 yılında Michaels insan fetusu temporal kemiğinde ön-üst kadranda epidermoid bir kalıntıyı tanımlamışlardır. Michaels bunu epidermoid formasyon (EF) olarak tanımlamıştır. EF olarak adlandırılan bu hücre kalıntıları en erken 10. haftada görülmekte 33. haftaya kadar kaybolmaktadır. Ancak görülmeye devam etmesi durumunda konjenital kolesteatom geliştiği görüşünü ortaya atmışlardır.[37] Liang ve ark. epidermoid formasyonun gestasyonel hayatın 16. haftasında görülmeye başladığını ve post-partum 8.aya kadar görüldüğünü bildirmişlerdir. Aynı çalışmada EF'un orta kulak lateral duvarında her 4 kadranda da görülebildiğini ancak en sık ön-üst kadranda görüldüğünü bildirmişlerdir.[48] Karmody ve ark. post-partum iki hastada skuamöz epitel kalıntılarını histolojik olarak göstermişlerdir.[36] McGill ve ark. ile Wang ve ark. fetüs temporal kemiğinde epitelyal kalıntıların olduğunu ancak keratinizasyon göstermediğini söylemişlerdir.[37] Kayhan ve ark. da EF'da keratinizasyonun görülmediğini bildirmişlerdir. EF'nun sadece fetusda görülmediğini, infant ve çocuk kulaklarında da görülebildiğini, bazı kulaklarda kaybolmayıp konjenital kolesteatoma neden olabileceğini söylemişlerdir.[49] Levine ve ark. basit ve hiperplastik olarak iki tip EF tanımlamışlar ve basit tipin geriler iken hiperplastik tiplerden kolesteatoma meydana gelebileceğini bildirmişlerdir.[50] Lee ve ark. östaki tüpü ve orta kulak epiteli birleşim yeri bölgesindeki epitelyal foldlar ile yakın ilişkili EF göstermişler ve bu yapıların kapanması ile kist oluşabileceğini bildirmişlerdir. Bu gözlem ile EF'nin küçük ön-üst konjenital kolestetomun öncüsü olabileceği bildirilmiştir. EF'nin, gestasyonun 33. haftasından sonra görülmediği görüşünün yanlış olduğunu ve doğumdan sonra 6. aya kadar görülmeye devam ettiğini bildirmişlerdir.[51] Levine ve ark. da insan orta kulağında epidermoid kalıntıların post-natal dönemde de görüldüğünü bildirmişlerdir.[50] Bununla birlikte epidermoid formasyondan kolesteatom gelişebileceği tam olarak ortaya konulamamıştır.

Edinilmiş inklüzyon teorisi : Tos'a göre mezotimpanik (konjenital) kolesteatomlar yaygın olarak malleus başını, boynunu yada inkusun uzun kolunu tutmaktadır. Bu teoriye göre tekrarlayan retraksiyonlar ile kulak zarı malleus yada inkusa fikse olmakta sonra tekrar düzelmekte, bu esnada orta kulakta keratinize skuamöz epitel inklüzyonları meydan gelmekte ve bunun sonucunda da kolesteatoma neden olmaktadır.[52]

Yapılan çalışmalarda edinilmiş ve konjenital kolesteatom arasında telomer uzunluğu yönünden farklar olduğu gündeme gelmiştir. Konjenital kolesteatomda telomeraz edinilmiş olana nazaran daha kısa bulunmuştur. Konjenital kolesteatomda telomeraz seviyesi daha düşük bulunmuştur. Konjenital kolesteatomda telomer uzunluğu normal dış kulak yoluna göre daha kısadır, oysa edinilmiş kolesteatom dokusunda normal dış kulak yoluna benzerdir. Konjenital kolesteatom aberran doku yada fetal doku kalıntılarından meydana geliyor olabilir.[53]

Konjenital kolesteatom en sık 5 ile 7 yaşları arasında görülmekle birlikte ileri yaşlarda da görülebilmektedir.[2,54] Bilateral konjenital kolesteatom vakaları nadiren görülmekte ve tüm vakalarının %3'den azını oluşturduğu bildirilmektedir.[55,56,57] Ayrıca birinci brakiyal yarık anomalileri ile birlikte görülen KK vakaları da bildirilmiş ve embriyolojik dönemdeki ilişkilerine dikkat çekilmiştir. [58]

Petröz apeks kolesteatomu
Konjenital kolesteatom gelişimi için, orta kulak, dış kulak yolu, petröz apeks, serebellopontin köşe, mastoid bölge ve temporal kemiğin skuamöz parçası gibi bölgeler tanımlanmıştır.[59] Petröz apeks kolesteatomları oldukça seyrek görülürler. Konjenital ve edinsel olarak iki gruba ayrılırlar. Primer kolesteatom, epidermoidler olarak da bilinir ve tüm kafa içi tümörlerinin %0,2-1,5'ini oluşturmaktadırlar. Primer kolesteatom temporal kemik yada pontoserebellar köşede kalan epidermal artıklardan köken aldığı sanılan içi deskuame keratin ile dolu dış tabakası çok katlı yassı epitel tabakası ile sarılı olan kitlelerdir. Embriyonal dönemdeki bu epitelyal kalıntılar meninkslerde, beyinde, kafa tabanı ve temporal kemikte görülebilmektedir. Bu lezyonlarda skuamöz epitel tabakasında yoğun bir keratin tabakası vardır ve psödokonnektif stroma ile kapsüle olmuştur. [60,61,62,63]

Embriyonel hayatın 7.haftasında dış kulak yolu epiteli ile orta kulak mukozası aralarında mezenkimal bir doku olmadan karşı karşıya gelmekte ve petröz apeks kolesteatomalarının bu esnada dış kulak yolu epitelinin iç kulak yolu çevresinde yerleşmesi ile oluşabileceği düşünülmektedir. Başka bir görüşe göre ise; henüz petröz kemik apeksi oluşmadan buraya yerleşen dış kulak yolu epiteli kokleanın apeksini işgal eder, iç kulak yolu da henüz oluşmaktadır. Bu devrede epitelin orta kulak boşluğuna kaçması iç kulak yolunda epitel artığı kalması ile sonuçlanır. 7. ayda koklea normal çaplarına ulaşır iken petröz apeks kokleanın iç yüzünde belirir ve doğumdan sonra gelişmesini tamamlar.[5] Gacek'e göre ise; embriyonel hayatın 3. ve 5. haftaları arasında nöral çatı kapanır ve başın sefalik fleksiyonu esnasında epitelyal kalıntılar (Seessel's pocket) foramen laceruma doğru migrasyona uğrayabilir ve bu epitelyal kalıntılardan kolesteatom meydana gelebilir.[64] Edinsel petröz apeks kolesteatomları ise kronik otitis media sonucunda ortaya çıkan kolesteatomların sekonder olarak petröz apeksi tutması ile meydana gelir.[62]

Dış kulak yolu kolesteatomu ve keratozis obturans
Dış kulak yolu kolesteatomu kemik dış kulak yolunun arka-alt kadranında keratin derbrislerinin birikmesi ile karekterize nadir bir tablodur. İlk olarak 1850 yılında Toynbee tarafından Molluscum Contaigosum olarak tanımlanmıştır. 1874'de Wreden dış kulak yolunda gördüğü epitelyal tıkaçlara ‘keratozis obturans' adını vermiştir. Dış kulak yolu kolesteatomu primer yada sekonder olarak meydana gelebilmektedir. Primer dış kulak yolu kolesteatomu çok nadir görülen bir tablo olup insidansının 1000 yeni kulak hastasında 1 olduğu bildirilmiştir. Dış kulak yolu kolesteatomu için; spontan, konjenital (konjenital dış kulak yolu stenozuna bağlı), iyatrojenik (kulak ameliyatları sonrasında), travma sonrası, obstruksiyon bağlı (obstruksiyon yapan osteoma, fibröz displazi, yabancı cisim gibi nedenlere bağlı) ve enflamasyona bağlı (kronik eksternal otit sonrası) şeklinde sınıflamalar da yapılmıştır.[65] Naim ve ark. ise histopatolojik ve klinik görünüme göre dış kulak yolu kolesteatomu için 4 evre tanımlamışlardır. Bu sınıflamaya göre; Evre 1: Dış kulak yolu epitelinde hiperplazi ve hiperemi vardır. Evre 2: Hiperproliferatif epitelde lokalize bir enflamasyon ve komşu kemikte periostit vardır. Kemik dış kulak yolunda harabiyet yoktur ancak keratin debrisler birikmeye başlamıştır. Evre 2 a: Epitel sağlam olup kemik kanal görülmemektedir. Evre 2 b: Epitel devamlılığında bozulma vardır ve kemik kanal görülebilmektedir. Evre 3:Kemik dış kulak yolunda harabiyet vardır (aseptik osteonektoz). Evre 4: Komşu anatomik yapılarda harabiyet vardır. Etkilenen yapılar; M: mastoid kemik, S: kafa tabanı ve sigmoid sinüs, J: temporomandibular eklem, F: fasyal sinir olarak belirtilmiştir.[66]

Dış kulak yolu kolesteatomunun etyopatogenezi tam olarak ortaya konulamamıştır. Burada iki temel teori vardır. Birincisi; kanal derisine olan minör travmalar sonucu meydana gelen enflamasyon periosta kadar inmekte ve kemik nekrozuna neden olmaktadır. Bu nekrotik kaviteye skuamöz epitel girer ve keratin debrisler toplanmaya başlar. İkinci görüş ise; migrasyon hızının azalmasına bağlı olabileceğidir. Migrasyon hızının azalması timpanik membran ve dış kulak yolu derisinin kanlanmasının azalmasına bağlı meydana gelen hipoksik durum ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Yapılan çalışmalarda dış kulak yolu kolestetomu epitelinin vasküler endotelyal büyüme faktör eksprese ettiğini gösterilmiştir. Dış kulak yolu kolesteatomu klinikte en çok keratozis obturans ile karıştırılır. Bu iki hastalık arasındaki farklar şu şekilde özetlenebilir;

Dış kulak yolu kolesteatomu; 40 yaş üzerinde görülür ve genelde tek taraflıdır. Kulak akıntısı, kronik ağrı ve işitme kaybı vardır. Timpanik membran doğaldır. Sistemik hastalıklar ile ilgisi yoktur. Dış kulak yolu arka-alt kadranda erozyon ve keratin debris birikimi vardır. Kanal derisinde fokal ülserasyonlar vardır. Kolesteatoma kesesi kemik dış kulak yolunu erode eder ve sekestrum oluşur.

Keratozis obturans ; daha genç yaşlarda görülür ve bilateraldir. Akıntı nadirdir, ani ve şiddetli bir kulak ağrısı vardır. Bronşiektazi ve sinüzit eşlik edebilir. İşitme kaybı orta derecede olup dış kulak yolu kolesteatomasına göre daha fazladır. Timpanik membran kalınlaşmıştır. Dış kulak yolu çevresi genişlemiş ve kanal tamamen keratin debris ile dolmuştur. Kanal epiteli hiperplazik ve subepitelyal dokuda kronik enflamasyon vardır. Kanal derisi genelde intaktır ve osteonekroz yoktur.[65,66,67,68]

KOLESTEATOM ETYOPATOGENEZİ İLE İLGİLİ YAPILAN ÇALIŞMALAR
Kolesteatom etyopatogenezi ve hiperproliferatif karakteri tam olarak bilinmemekte ve bu konu ile yapılan çalışmalarda çeşitli proliferasyon markerları kullanılmıştır. SK ‘ler memeli hücrelerinin intermediate filamentlerinin yapısında bulunan proteinlerdir. PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), 36 kD ağırlığında hücre siklusunda S ve G1 fazında ortaya çıkan bir nüklear antijendir. EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor), 170 kD ağırlığında EGF(Epidermal Growth Factor) ve TGF-α (Transforming Growth Factor-alfa) ile uyarılan hücre proliferasyonu için bir reseptör olarak görev alır. TM (Trombomodulin) hücre yüzey glikoproteinidir ve trombin ile yüksek afinitede non-kovalent bir bağ oluşturur ve keratinositlerin diferansiyasyon markeridir. Park ve ark., Mongolian gerbillerinde dış kulak yolu ligasyonu ile deneysel olarak kolesteatom oluşturdukları hayvan çalışmalarında kolesteatom keratinositlerinin normal deriye nazaran daha yüksek bir mitotik aktivite gösterdiğini bildirmiştir. SK 13/16 dış kulak yolu ve retroaurikuler deride sadece bazal tabakada boyanma gösterir iken kolesteatomda suprabazal tabakada pozitif boyanma göstermekte ve suprabazal hücre hiperproliferasyonu için bir marker olduğu belirtilmektedir. PCNA pozitif hücreler, kolesteatom epitelinin bazal tabakasında, suprabazal ve subbazal düzeyde tanımlanmışlardır. Normal deri ile karşılaştırıldığında, kolesteatom epitelinde yüksek oranda PCNA pozitif hücre bulunmakta ve bazal ve suprabazal tabakadaki artmış mitotik indeksin bir göstergesi olduğu bildirilmiştir. EGFR ve TM normal deride tüm katlarda boyanma gösterir iken kolesteatomda sadece suprabazal tabakada boyanma göstermiştir. Bu çalışmanın sonucunda da kolesteatom epitelinin normal deriye göre daha çok proliferatif aktivite gösterdiği sonucuna varılmıştır.[69] Kolesteatom matriksi normal orta kulak mukozasında destrüksiyona neden olan keratinosit disregülasyonu ve aşırı büyümesi ile karekterizedir. Kolesteatom epitelindeki bu anormal görünümün bazı sitokinlere ve büyüme faktörlerine bağlı olduğu söylenmiştir. Normal epidermisde, bazal hücre tabakasındaki keratinosit proliferasyonundaki çekilme lokal olarak salınan TGF-α ve EGF ile suprabazal tabakada EGF reseptörlerinin baskılayıcı kontrolü ile sağlanmaktadır. Bazı çalışmalarda kolesteatomda EGF reseptör sisteminde bir bozukluk olduğu gösterilmiştir.[70,71] Kolesteatomda normal dış kulak yoluna nazaran yüksek EGFR ekspresyonu bazal kertinositlerde sınırlı olmayıp stratum spinozum ve granulozumdaki suprabazal keratinositlerde de gösterilmiştir. Kolesteatomda keratinositlerin %75'i EGFR eksperese eder iken normal dış kulak yolunda bu oran sadece %10'dur.[70] Yetişer ve ark., kolesteatom epitelinin yüksek oranda EGF içerdiğini ve normal deriye göre daha invazif özellik gösterdiğini bildirmişlerdir.(72) Sudhoff ve ark., kolesteatom epitelinde yüksek oranda lenfosit ve makrofaj bulunduğunu ve bu immün hücreler tarafından, IL-1, 4F2, TGF-α, EGF ve EGFR salındığını ve EGFR'nin kolesteatoma epitelinin suprabazal tabakasındaki aşırı salınımının hiperproliferatif özelliği oluşturduğunu bildirmişlerdir. 4F2 antijeni bir hücre membran glikoproteini olup hücre siklusunda G₀-G₁ fazında erken dönemde ayrılmakta ve aktivatör markeri olarak bilinmektedir. Kolesteatom epitelinde suprabazal tabakada keratinositlerdeki 4F2 ekspresyonundaki artış hiperproliferatif durumu desteklemektedir.[73] Psöriyatik keratinositler interferon gamma (IFNγ) için reseptör eksprese etmektedir. IFNγ in vitro olarak EGFR ekspresyonunu artırmaktadır. Böylece psöriyatik keratinositlerde EGF-R ekspersyonunda bir mediyatör olarak rol alabilmektedir. INFγ ve IL-1, lenfosit fonksiyonu ile ilişkili antijen -1 (LFA-1) bağlayan, immünglobulin süperfamilyasının bir üyesi olan interselüler adezyon molekül-1 (ICAM-1) ekspresyonunu indüklemektedir.[11] Edinilmiş kolesteatomun karakteristik bir işareti de immün hücreler ile stromanın infiltrasyonudur. İnterlökin 1α , ICAM-1, tümör nekroz faktör α (TNF-α ), lenfosit fonksiyonel antijen (LFA) gibi bazı markerların edinsel kolesteatomda önemli olduğuna dair çalışmalar vardır.[72] Ottaviani ve ark. yaptıkları çalışmada, tüm kolesteatom örneklerinde bir sitokin ve adezyon molekülü paterninin aktivasyonunu göstermişlerdir. Perimatrikste endotelyal hücreler ICAM1 ve ELAM1 (endotelyal lökosit bağlayıcı molekül 1) eksprese etmektedirler ve enflamatuar hücrelerin toplanması ve immün cevabın düzenlenmesinde rol almaktadır. Kolesteatom matriksinin bazal tabakası ICAM1 pozitif boyanmaktadır. Matrikste IFNγR aşırı ekspresyonu, lenfokinler aracılı meydana gelen epitelyal hücre hiperproliferasyonu hipotezini desteklemektedir.[75]

Kolesteatom epiteli IL-1, TGF-α ve EGFR için yüksek oranda boyanma özelliği göstermektedir. Buna karşılık orta kulak mukozası bunların hiçbiri ile boyanma göstermemektedir. Kolesteatom etrafındaki stromada yüksek konsantrasyonda lenfosit ve makrofaj bulunmaktadır. Bu hücrelerin büyük bir kısmı IL-1 ve TGF-α eksprese etmektedir. Orta kulak mukozasındaki keratinositler kolesteatom dokusundan salınan enflamatuar uyaranla reaksiyona girmemektedir. Bu gözlem kolesteatom ve orta kulak mukozasındaki keratinositler arasında hücre biyolojisinde farklılık olduğunu göstermektedir. Wright ve ark., hayvanlarda TGF-α eksikliğini dış kulak ve orta kulak patolojilerinde incelemişlerdir. Ancak bir rolü olmadığı sonucuna varmışlardır.[76] Ishibashi ve ark., normal deri ile karşılaştırıldığında kolesteatomda keratinosit büyüme faktör (KGF) mRNA'sının yüksek oranda eksperese edildiğini oysaki KGF-R mRNA ekspresyonunda bir fark olmadığını bildirmişlerdir.[77] Bu bulgular, aşırı KGF sentezinin kolesteatomda hiperproliferasyon hali için bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Kato ve ark., kolesteatom hücrelerinin IL-6 ve TNF-α ürettiğini bildirmişlerdir. Orta kulak kolesteatomundan salınan IL-6 ve TNF-α mukosiliyer sistem, hücre proliferasyonu ve kemik metabolizmasında rol oynuyor olabilir.[78] Shinado ve ark., ısı şok proteinlerinin (HSP 60 ve 70) kolesteatomda rol oynadığını ve IL-1 ve TNF-α gibi sitokinler aracılığı ile etkisini gösterdiğini bildirmişlerdir.[79]

Siklin ve siklin bağımlı kinaz (sbk) kompleksi hücre siklusunda önemli rol oynamaktadır. Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri ile inhibe edilirler. Tanaka ve ark., sbk'ların epitel proliferasyonunda etkili olabileceğini ve sbk 2 ve 4'ün IL-1 ve KGF ekspresyonunda artışa aracılık ettiğini bildirmişlerdir.[80] Siklin bağımlı kinaz inhibitörü olan P27 (KIP1) tümör baskılayıcı gen olarak bilinir. Beyazıt ve ark. yaptıkları çalışmada P27 seviyesindeki değişikliklerin keratinosit proliferasyonunu etkileyebileceğini bildirmişlerdir.[81] MIB 1 (Ki-67) hücre siklusunda G₁, S ve G₂ fazlarında eksprese edilir iken G0 fazında eksprese edilmemekte ve proliferasyon markeri olarak kullanılmaktadır. Chae ve ark., kolesteatomda Ki-67 ve cdk inhibitörlerinin yüksek oranda eksprese edildiğini göstermişlerdir.[80] Sudhoff ve ark. da yaptıkları çalışmada normal dış kulak yolu derisinde %7 kolesteatomda ise %17 oranında eksprese edildiğini bildirmişlerdir.[83] Bu çalışmada kolesteatom keratinositlerinde proliferasyon oranının normal dış kulak yolu ile karşılaştırıldığında önemli derecede yüksek olduğu görülmektedir. Yapılan diğer çalışmalarda da kolesteatom stroması ve suprabazal tabakasında yüksek oranda Ki-67 bulunmuştur.[84] Ayrıca Ki-67 ekspresyonunun çocuk kolesteatomlarında daha fazla olduğu ve çocuklarda kolesteatomun daha agresif seyretmesinde rol aldığı da bildirilmiştir.[85]

Chao ve ark., 140 kD ağırlığında bir sitoplazmik protein olan involukrini diferansiyasyon markeri olarak kullanmışlar ve dış kulak yolu derisine göre kolesteatom epitelinde artmış involukrin ekspresyonun göstermişlerdir.[86] Sudhoff ve ark., AgNOR boyama ile konjenital ve edinsel kolesteotomda yüksek proliferatif aktiviteyi göstermişlerdir.[87] Park ve ark., kolesteatom epitelinde artmış fosfolipaz C γ1 ekspresyonunu göstermişler ve keratinositlerdeki artmış büyüme sinyali iletiminde rol oynadığını bildirmişlerdir.[88] Nüklear fosfoprotein p53 tümör supressör geni hücre siklusu ve apoptozisde rol almaktadır. Albino ve ark., tüm kolesteatom formlarında p53 gen ekspresyonunu incelemiş ve kolesteatomda normal postaurikuler deri yada kulak zarına göre 9-20 kat daha fazla eksprese edildiğini bildirmiştir.[89] Motamed ve ark.'na göre ise p53 ekspresyonu kolesteatomda önemli değildir.[90] Rudolph ve ark., kolesteatomda telomeraz aktivasyonun yassı hücreli karsinomdan daha az olduğunu, ancak telomer boyunun benzer olduğunu bulmuşlardır. Telomeraz aktivasyonunun az olması, kolesteatomda apoptozisin yüksek oranda olduğunu göstermektedir.[91] Goh ve ark. ise kolesteatomda telomeraz ekspresyonunun artmış olduğunu bulmuşlardır.[92] Ergün ve ark., kolesteatomda apoptozisin artmış olduğunu ve proliferasyon/apoptozis oranının prognostik değeri olduğunu bildirmişlerdir.[93] Holly ve ark., kolesteatom epitelinde nüklear boyama yöntemi ile c-myc onkogen ekspresyonunu artmış olarak bulmuşlardır. c-jun proteini keratinosit proliferasyonunu artırmakta ve p53 apoptozisi indüklemektedir.[94] Shinoda ve ark., kolesteatomda c-jun protein ve p53 tanımlamışlardır. c-jun proteini normal deride bazal tabakada lokalizedir ve p53 proteini kolesteatom epitelinde granüler tabakadaki keratinosit nükleusunda mevcuttur. Kolestetomda bu iki proteinin rol aldığı bildirilmiştir.[95] Bir antiapoptotik bileşim olarak bilinen galektin 3 bir protein olup kolesteatom epitelinde tespit edilmiştir. Sheikholeslam-Zadeh ve ark., bu proteinin antiapoptotik etkileri başlattığını ve böylece koruyucu bir rol oynadığını bildirmişlerdir.[96] Normal deri ile karşılaştırıldığında artmış ölü keratinosit oranı ile orta kulakta keratin debrisleri toplanmaktadır. Epidermisdeki keratinosit ölümü apoptozis olayı ile gerçekleşmektedir. Yapılan çalışmalarda normal deriye nazaran kolesteatom epitelinde suprabazal tabakada apoptotik hücre oranı daha fazla bulunmuştur.[97] Choufani ve ark., yüksek apoptotik indeksin rekürrense yatkınlığı arttırdığını bildirmişlerdir.[98] Miyazaki ve ark.'a göre kolesteatom epidermisinin terminal farklılaşma süreci normal deri ile benzerlik göstermektedir. Bununla birlikte bu çalışmaya göre çeşitli sitokinlerin seviyesinin artması ile kolesteatom epidermisinde hiperproliferasyon meydana gelir ve keratin debrisler birikir.[99] Sakomoto ve ark., kolesteatom epitelinde Erb-2 aşırı salınımını göstermişler ve keratinositlerde apoptozis ve hücre proliferasyonunda rol aldığını bildirmişlerdir.[100] Kojima ve ark., kolesteatom epiteli ve dış kulak yolu derisinde apoptozis ve diferansiyasyonun epitelyal hücrelerin bazal hücrelerden ayrıldığı zaman başladığını ve apoptozisin Bcl-xL protein ekspresyonu ile kontrol edildiğini bildirmişlerdir.[101] Park ve ark., fas/APO-1 ekspresyonunun kolesteatom epitelinde artmış olduğunu ve apoptotik hücre ölümünün artarak keratin debrislerinin toplandığını bildirmişlerdir.[97] Annexin II, DNA replikasyonu ve metabolizmasında, kemik rezorbsiyonu ve osteoklast formasyonunda rol almaktadır. Huang ve ark., immünalkalin-fosfat boyama ile kolesteatom dokusunda bazal ve spinöz tabakadaki keratinositlerde selektif olarak annexin II lokalizasyonunu göstermişlerdir. Normal insan derisinde annexin II temel olarak bazal tabakada nükleusda boyama yapmadan keratinositlerin sitoplazmik membranında eksprese edilmektedir. Bununla birlikte annexin II kolesteatomda bazal ve spinöz tabakada keratinositlerin hem sitoplazmik membranında hem de nükleusunda eksprese edilmektedir. Bu gözlem kolesteatom gelişimi esnasında keratinosit hücre proliferasyonunda annexin II'nin fizyolojik bir rolü olabileceğini düşündürmüştür.[102]

Yapılan çalışmalarda kolesteatomda defektif hücre büyümesi ve anöploid DNA olması nedeni ile, kolesteatomun low-grade bir neoplazm olduğu öne sürülmüştür. Buna karşılık Desloge ve ark., 10 kolesteatom ve 6 postaurikuler deri spesmeninde flow sitometri ile DNA içeriklerini karşılaştırmışlardır. Bir kolesteatom örneğinde anormal anoploid DNA bulunmuş, oysaki diğerlerinde normal öploid DNA bulunmuştur. Kolesteatomun low-grade bir neoplazm olarak düşünülemeyeceği sonucuna varmışlardır.[103] Tokuriki ve ark. da calgranulin A-B ve cathepsin D gibi gen aşırı ekspresyonlarının kolesteatomda rol oynadığını bildirmişlerdir.[104]

Parisier ve ark., subepitelyumdaki fibroblastların epitelyal invazyonunu kolaylaştırdığını göstermiştir. Kolesteatomdaki fibroblastlar yüksek oranda invazif özellik gösterir iken kulak arkası ve dış kulak yolu derisindeki fibroblastlarda invazif özellik görülmemekte yada zayıf oranda görülmektedir.[105] Chole ve ark.'na göre ise fibroblast invazyon derecesinde bir fark yoktur.[106]

Anjiyogenetik büyüme faktörleri, basic fibroblast büyüme faktörü ( FGF-2) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) orta kulak kolesteatomlarında araştırılmıştır. FGF-2 yara iyileşmesinde rol almaktadır. Keratinositler, endotelyal hücreler ve fibroblastlar için kemotaktik ve mitojenik etki yapar. Anjiyogenezis ve fibroblast proliferasyonunu artıran kollajenaz ve plazminojen aktivatörleri yapımını stimüle etmektedir. FGF-2 ekspresyonu kolesteatom perimatriksinde gösterilmiştir. Bununla birlikte kolesteatom dokusu enflamasyon olmadan yada yara iyileşmesinin herhangi bir bulgusu olmadan FGF-2 ekspresyonu göstermemektedir.[11] Kolesteatom perimatriksindeki vaskülarizasyon orta kulak mukozası ile karşılaştırıldığında 5 kat ve deri ile karşılaştırıldığnda 2 kat fazla bulunmuştur. Monositler, makrofajlar ve infiltre lökositler FGF-2, VEGF, EGF, TGF-alfa, TGF-beta , IL-1 ve IL-6 gibi sitokinlerin yapımını sağlarlar . Anjiyogenezis bu enflamatuar hücreler ile indükleniyor olabilir. Anjiyogenezis orta kulağa keratinositlerin migrasyonunu sağlar. Orta kulak kolesteatomu gibi proliferatif dokular artmış kanlanmaya ihtiyaç duyduğu ve buna bağlı olarak kolesteatoma matriksinin yayılımında anjiyogenezis gerekli olduğu bildirilmiştir.[107]

Kolesteatom yağ dokusu içermez ancak matriks yüksek oranda kolesterol ve kolesterol esteri içerir.[108] Kolesterol histolojik olarak gösterilebilir. İntraselüler lipidler, stratum granulozumdaki keratinositler arasında bulunmaktadır ve Odland cisimleri tarafından sentez ve depo edilirler. Kolesteatomda ekstraselüler lipidler Odland cisimleri tarafından yağ asidi, seramid ve kolesterole metabolize edilir. Kolesteatomda lipid sentezi ve yıkımı arasındaki denge bozulmuştur.[11] Peek ve ark. da kolesteatomda lipopolisakkaritlerin yüksek oranda bulunduğunu ve kemik erozyonunda rol oynadığını bildirmiştir.[109]

Kolesteatom örneklerinde daima bir enflamasyon gözlenmektedir. Bu enflamasyon farklı uyaranlarla meydana gelen immün cevaplar ile meydana gelmektedir. Hasarlı dokuda yapısal ve fonksiyonel hasarın tamirinde enflamatuar bir cevap gereklidir. Erken yada akut enflamasyon fazında fibroblast ve endotelyal hücre proliferasyonu ile karekterize bir proliferatif faz vardır ve sonuçta matriks sentezi ve skar formasyonu meydana gelir. Kolesteatom gibi persistan enflamatuar stimülasyonun olduğu durumlarda cevap kronikleşebilir ve doku davranışında patolojik değişikliklere neden olabilir. Kolesteatom patogenezi bakteriyel enfeksiyon ve enflamasyon geçiren migratuar epitelin reaksiyonu olarak düşünülebilir. Çünkü kolesteatom orta kulak kavitesindeki enflamatuar reaksiyonlarla ilişkilidir ve sıklıkla enflamatuar granülasyon dokusu aktif kolesteatomda tutulan epitel boyunca görülebilmektedir.[11] Chole ve Faddis bakteriyel biyofilm oluşumu için kolesteatom dokusunun uygun bir ortam oluşturduğunu öne sürmüş ve kolesteatom örneklerinde biyofilm formasyonunu göstermiştir.[110] Kolesteatom stromasının aktif T-hücreler ve makrofajlar ile yoğun infiltrasyonu kronik enflamatuar cevabı göstermektedir. Subepitelyal konnektif doku enflamasyonu kolesteatoma epitelinin hatalı davranışını artırıyor olabilir. Normal dış kulak yolu derisinde makrofaj yoğunluğu alt dermise nazaran üst dermisde daha yoğun bulunmaktadır. Kolesteatom stromasında fagositik hücrelerin büyük bir kısmı dermal makrofajlara benzemektedirler. Bu hücreler muhtemelen aktif immün süreçleri düzenliyor olabilirler.[111] Albino ve ark., mast hücrelerine spesifik bir proteaz olan triptaz ekspresyonunu incelemişler ve kolesteatomda mast hücre yoğunluğunun diğer dokulardan yaklaşık olarak 3 ile 7 kat daha fazla olduğunu bildirmişlerdir. Mast hücrelerinin %19-34'ü kolesteatom dokusunda skuamöz epitelin suprabazal tabakasında bulunmaktadır.[112]

Yara iyileşme sürecindeki olaylar ile kolesteatom arasındaki ilişki de araştırılmıştır. Yara iyileşmesinde 3 faz tanımlanmıştır: enflamatuar, proliferatif ve maturasyon. Kolesteatomun yara iyileşme sürecindeki bozulmaya bağlı olduğu, çünkü, maturasyon safhasına geçmediği ve enflamatuar ve proliferatif fazda kaldığı belirtilmektedir. Ekstraselüler matriks (ECM) tip 1 kollajen (%90) ve non-kollajen proteinlerden (%10) meydana gelir ve fizyolojik fonksiyonu, kollajen, fibronektin, integrinler ve glikozaminoglikan gibi makromoleküller hücre adezyonu, hücre migrasyonu ve hücre büyümesi ve farklılaşması ile ilişkilidir.[113,114] Yara iyileşmesinde, konnektif doku fibroblastları ve makrofajlar esas rolü oynarlar. Sitokinler yara iyileşmesinde mukozal defektlerin re-epitelizasyonunun ilerletilmesinde etkilidir ve bazı durumlarda kulak zarının dış yüzeyinde sağlam skuamöz hücre tabakasınının etkilenmesiyle skar dokusu meydana gelir. Böylece hasarlı olmayan epitelde de hiperproliferasyon meydana gelir. Enflamasyonun persistansı ile perimatriksde kalıcı yara iyileşmesi, fibroblast ve epitel proliferasyonu meydana gelir. Sudhoff ve ark., orta kulak kolesteatomu ile dış kulak yolu derisi arasındaki bazal membran zonunda (BMZ) kollajen tip IV ve VII ile fibronektin bileşimleri incelenmiş; deri ve orta kulak mukozasında tip IV kollajen BMZ'da devamlılık gösterir iken kolesteatomda sıklıkla devamsızlık gözlendiğini bildirilmişlerdir.[115] Kolesteatomda fibronektin immün reativitesi ekstrinsik BMZ'da ve subepitelyal konnektif dokuda artmış olarak bulunmuştur. Kolesteatom ve derinin BMZ ‘nun ultrastrüktürel düzenlenişi benzerdir. Bununla birlikte lamina densa ve lamina fibroretikülarisin değişiklikleri farkılık göstermektedir. Lang ve ark., tenascin ekspresyonunu göstermişlerdir. Epidermal-stromal bağlantı boyunca devamlılık gösteren ve derin stromaya doğru uzanan fibronektin aktivitesini göstermişlerdir. Bu gözlemlerin sonucunda TGF-β , tenascin , fibronektin ve kollajen sentezinin stimülasyonunu etkilemektedir. Bundan başka tenascin ve fibronektin ekspresyonu kolesteatom formasyonunun proliferasyon sürecinde hücre matriks etkileşiminde bir bozukluğa neden olduğu söylenebilir.[116] Abramson ve ark., kanal derisi dermisi ve orta kulak kolesteatomu, granülasyon dokusu subepitelyal konnektif dokusunda kollajenazı incelemişlerdir. Epidermal kalıntılarda, epitelde yada keratin tabakasında kollajenaz varlığını gösterememişlerdir. Sağlam kollajen molekülünden kronik enflamasyon ataklarıyla kollajenaz ekspresyonu artmaktadır ve enflamasyonun ürünü olan diğer proteazların sindirimine yatkındır. Bu süreç sonucunda kemik ve konnektif doku rezorbsiyonu meydana gelmektedir. Tip II integral proteinleri olarak da bilinen hücre yüzey peptidazları hücre büyümesi ve diferansiyasyonu kontrolünde önemli bir role sahip olabileceği bildirilmiştir.[11] Desloge ve ark., kolesteatom örneklerinde dört farklı hücre yüzey peptidazının (aminopeptidaz A, aminopeptidaz N, dipeptidyl peptidaz IV ve nötral endopeptidaz) ekspresyonlarındaki değişikliğe bağlı olarak hücre büyüme ve diferansiyasyonu için sinyal iletiminde bozulmaya neden olabileceğini bildirmişlerdir.[117]

Temporal kemiğin proteolitik erozyonu kolesteatom progresyonunda önemli bir rol oynamaktadır. Proteolitik enzimlerden matriks metalloproteinazlar (MMP) tanımlanmıştır. MMP'lar, ECM ile bazal membran komponentlerini parçalama yeteneğine sahip olan ve aktif bölgesinde çinko içeren homolog bir enzim ailesidir. Bu enzimler doku yeniden yapılanması, morfogenezis, yara iyileşmesi ve normal gelişimsel süreç gibi fizyolojik durumlarda önemli bir rol oynadıkları gibi tümör hücresi invazyonu, anjiyogenezis ve metastaz gibi patolojik süreçlerde de yer alırlar. MMP ailesinin önceden tanımlanmış 7 üyesine birçok yeni metalloproteinazların eklenmesi ile bugün 18 den fazla enzim bildirilmektedir. MMP ‘lar osteoartrit ve periodontit gibi enflamatuar osteolitik hastalıklarda kemik ve matriks hemostazında esas rolü oynamaktadır. Bu etkileri spesifik doku inhibitörleri (TIMP: tissue inhibitör of metalloproteinase) ile inhibe olur. MMP-2 (jelatinaz A) ve MMP-9 (jelatinaz B) için inhibitörleri sırasıyla TIMP-2 ve TIMP-1'dir. Kolesteatom etyopatogenezi için MMP'lar da araştırılmıştır. Wilmoth ve ark., retraksiyon cebinde TM'daki fibröz stromanın MMP'lar ile meydana geldiğini öne sürmüşlerdir. Gerbillerde tuba östaki obstrüksiyonu ile MMP ve TNFα ekspresyonunun arttığını ve atelektazinin ilerlediğini bildirmişlerdir.[118] Kolesteatom epitelinde bazal ve suprabazal tabakada çeşitli MMP ekspresyonu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Shibosawa ve ark., MMP-9'un kolesteatom stromasında eksprese edildiğini ancak epitelinde eksprese edilmediğini bildirmiştir.[119] Banerjee ve ark., MMP-1 ekspresyonunun arttığını, MMP-9'un artmasına rağmen anlamlı olmadığını ve MMP-2'nin ise artmadığını bildirmiştir.[120] Schmidt ve ark., MMP-9'un esas olarak kolesteatomun suprabazal tabakasında eksprese edildiğini ancak nadiren de bazal tabakadan eksprese edildiğini bildirmiştir.[121] Lehman ve ark. yaptıkları hayvan çalışmalarında lokal MMP inhibitörü kullanımı ile atelektazi gelişiminin engellenemediğini göstermişlerdir.[122]

Sonuç olarak kolesteatom etyopatogenezi halen tartışmalıdır ve bu konuda bir çok teori mevcuttur. Yapılan bu literatür taramasında konu ile pek çok çalışma yapıldığı ancak halen yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir. Etyopatogenezin tam olarak ortaya konması ile bu hastalıktan korunma ve tedavi daha başarılı olacaktır.

Giriş